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过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferations，PPs）是目前认为最广泛的一种非基因毒性致癌物，是一类结构不同的化合物，包括驱虫剂、白三烯D4抑制剂、乙酰水杨酸、降血脂药物、塑料成型剂、除草剂、冷却剂、润滑剂等，此类物质可以引起啮齿类动物肝细胞体积变大，过氧化物酶体增生。1990年Issemann和Green克隆出一类能被PP类物质激活的受体———过氧化物酶增殖体激活受体（peroxisome pro-liferators actived receptors，PPARs） ［1］ ，PPARs属于核激素受体超家族中的一员，包括PPARα、δ（又叫β）和γ三型，它们分别由不同基因编码，对PPARs的研究最初主要集中于其对脂肪细胞的调控方面，进而发现该受体与细胞周期的调控及2型糖尿病的治疗也有关系，而利用PPARs的配体对乳腺癌及结肠癌进行诱导分化研究，证明了可以通过PPARs的配体诱导异常分化的上皮细胞生长停滞并使这些细胞具有一些分化成熟的生化特征 ［2］ 。研究表明PPARs在调控肿瘤细胞的生长、分化及凋亡等方面起重要作用，目前PPARs3个亚型中PPARγ与肿瘤的关系是研究热点，现就其与消化系肿瘤之间的关系进行综述。
1 PPARγ与食管癌
Terashita研究发现 ［3］ ，食管腺癌TE-7细胞系PPARγ蛋白表达量明显高于鳞癌TE-1细胞;PPARγ的配体15d-PGJ2和曲格列酮可以抑制TE-7细胞的生长并诱导其凋亡，但对TE-1细胞则无明显作用。同时研究还发现曲格列酮不仅可以使细胞出现G1期延滞，还可以抑制鸟氨酸脱羧酶活性，从而发挥其对细胞生长的调控作用。
2 PPARγ与胃癌
免疫组化研究发现手术切除的胃癌组织无论其分化程度如何都有PPARγ的表达，RT-PCR及western-blot研究证实胃癌细胞系也存在PPARγ。15d-PGJ2和曲格列酮可抑制胃癌细胞系的生长并呈现药物浓度依赖，与9-顺-维甲酸联合使用可以增强这种作用。流式细胞分析显示应用曲格列酮后细胞生长停滞于G1期，且膜联蛋白V（An-nexin V）阳性细胞数明显增加。研究还发现胃癌MKN45细胞与曲格列酮一起培养后会出现细胞凋亡特征性的DNA梯状区带 ［4］ 。这些研究证实了15d-PGJ2和曲格列酮不仅可以影响胃癌细胞的生长还可以诱导其凋亡。Kitamura ［5］ 对曲格列酮抑制MKN45细胞生长的机制进行了探讨，发现曲格列酮与MKN45共同培养两天后，MKN45细胞c-MET的转录减少，同时蛋白表达下降。荧光素酶分析显示PPARγ的激活可抑制与ETS-1表达载体共转染的c-MET-249到+330区启动子的活性，表明PPARγ的激活能够抑制Ets诱导的c-MET基因转录，因此PPARγ对MKN-45细胞的生长抑制效应可能与c-MET转录的抑制作用有关。幽门螺杆菌（Hp）被认为与胃癌的发生密切相关，最新研究发现PPARγ途径的激活可弱化Hp所诱导的NF-κB介导的胃上皮细胞凋亡。由于PPARγ参与多种细胞应答反应，该受体的激活也可能与慢性Hp感染所引起的不同病理结果有关 ［6］ 。幺立萍等研究发现，PPARγ和维甲酸受体α（RXRα）在胃黏膜不典型增生及胃癌中的表达率显著高于慢性胃炎组，且随着胃黏膜异型程度的增高，提示PPARγ/RXRα的表达可能是慢性胃炎发展到胃黏膜不典型增生乃至胃癌的分子标志，二者过表达可能是胃癌发生过程中的早期事件之一，进一步研究发现PPARγ必须与RXRα结合成异源二聚体PPARγ/RXRα，才可发挥其生物学效应 ［7］ 。
3 PPARγ与大肠癌
大肠癌组织和细胞系均有PPARγ的表达，应用配体激活PPARγ可以抑制大肠癌细胞的生长，使细胞周期停滞于G1期，同时还会引起细胞形态学的改变。隐窝异常病灶（ACF）被认为是大肠肿瘤的早期病理改变，应用曲格列酮可以明显降低AOM诱导的雄性F344大鼠ACF的形成，同时可以抑制鸟氨酸脱羧酶的活性，降低多巴胺含量 ［8］ 。给裸鼠接种人大肠癌细胞的同时给予曲格列酮治疗，结果显示应用曲格列酮的裸鼠肿瘤的平均体积是对照组的50%。COX2与消化道肿瘤的发生密切相关，大肠腺癌组织呈现高表达，被认为是消化道肿瘤的启动因子，研究观察9-顺-维甲酸（9-cis-RA）和PPARγ的配体-环格列酮（cig）对大肠癌HT29细胞的影响，发现:（1）环格列酮可以诱导HT29细胞凋亡、抑制COX2的表达;（2）在HT29细胞出现凋亡前COX2的表达就受到了抑制。因此他认为PPARγ介导的HT29细胞的凋亡可能是通过下调COX2的表达来实现的。但是Lefebvre对HT29细胞也进行了研究，却未发现PPARγ激活与COX2有关，故认为产生这种结果的原因就是Lefeb-vre在PPARγ激活后24h就进行了COX2测定，但COX2水平的变化是在PPARγ激活48h后才出现的，因此两者研究的结果有一定差异 ［9］ 。Hsi利用PPAR（的天然配体，即15-脂氧合酶-1催化的代谢产物13-（S）-HODE和13-（L）-HODE对大肠癌HCT-116细胞株进行了研究，发现这些15-脂氧合酶-1的代谢产物不仅仅是PPARγ的配体还可以通过MAPK信号传导通路下调PPARγ的活性。同上述研究结果相反，对APC min/+ 小鼠的研究发现PPARγ的配体激活作用增加小鼠息肉大小的同时还增加息肉的发生率 ［10］ 。
4 PPARγ与胰腺癌
有学者对胰腺癌细胞的PPARγ进行了研究，发现胰腺癌细胞上有PPARγ的表达。Caspase家族是近年发现的哺乳动物凋亡相关蛋白酶，其中的caspase-3与胰腺癌的凋亡密切相关。用15-PGJ2和曲格列酮激活PPAR（后发现胰腺癌细胞的数量减少、细胞生存能力下降、细胞的生长受到抑制，同时细胞漂浮/粘附的比率增加，上述作用呈现时间、剂量依赖。15-PGJ2作用于胰腺癌细胞6h，细胞内核小体数量即明显增加，作用96h也不影响caspase-3的活性。将15-PDJ2与caspase-3的抑制剂DEVD-CHO联合应用，细胞的生存力则不受影响。应用总caspase抑制剂ZVAD-FMK则可抑制15-PGJ（2）诱导的细胞凋亡，故认为15-PGJ2的这种促进胰腺癌细胞凋亡的作用不完全依赖于caspase-3 ［11］ 。有研究同样发现曲格列酮抑制胰腺癌细胞生长，他认为曲格列酮是通过促进抑癌基因p27 Kip1 的表达来发挥其生物学作用的 ［12］ 。
5 PPARγ与肝癌
研究表明，肝癌HepG2，、HuH-7、KYN-1和KYN-2细胞系均有PPARγ高表达。PPARγ配体曲格列酮、吡格列酮与15-PGJ2一样可以抑制肝癌细胞的生长。这种抑制作用与DNA合成的抑制、细胞周期的改变和甲胎蛋白的表达有关 ［13］ 。Koga不仅进一步证实了上述观点还对其作用机制进行了探讨，发现PPARγ的配体抑制肝癌细胞生长的作用是通过增加p21、p27、和p18的表达来实现的。有研究表明，PPARγ在肝癌组织中表达增加，伴有基质蛋白表达上调;Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原mRNA表达明显增加，而参与ECM降解的基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）mRNA表达均有不同程度增加。同时血小板衍化生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）α和β、纤维生长因子（FGF）、内皮素（ET）和胰岛素样生长因子1（IGF1）等细胞因子可协同PPARγ促进已被激活的肝癌细胞的增生 ［14］ 。
6 结语
自20世纪90年代，PPARγ被发现以来，关于PPARγ与消化系肿瘤的发生关系越来越多，资料越来越齐全。消化系肿瘤的发生是一个环境与遗传相互作用、多基因参与的多步骤过程，是细胞增殖失控、分化异常和细胞凋亡过程的抑制等方面共同作用的结果。PPARγ配体可以抑制肿瘤细胞的生长、促进肿瘤细胞凋亡，提示PPARγ途径有可能是肿瘤治疗的新方向。但PPARγ的不同亚型在肿瘤的发生、发展过程中的作用以及PPARγ配体抑制肿瘤生长及促进凋亡的确切机制尚不十分清楚，某些研究结果还相互矛盾，尚需进一步探讨;另外PPARγ的合成配体曲格列酮、吡格列酮等对人体有不同程度的副作用，因此还有待于寻找和开发高效、副作用小的PPARγ配体。
参考文献
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作者单位:266071山东青岛济南军区青岛第一疗养院
（编辑清 泉）