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过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）属于由配体激活的Ⅱ型核受体超家族成员。近年来，随着研究的深入，人们发现PPARs的作用非常广泛，除参与脂质和脂蛋白代谢、体内糖平衡外，还涉及脂肪细胞、单核/巨噬等多种细胞的分化 ［1］ ，抑制炎症因子产生及炎症反应，调节血管舒、缩以及影响动脉粥样硬化形成等。本文重点介绍PPARs的结构、配合、激活后的效应及与动脉粥样硬化有关的作用。
1 PPARs概述
1.1 PPARs的结构、功能和分布 在两栖类、啮齿类和人类PPARs均有三种异构形式，即α、β（亦称δ或NUC-1）及γ。人类PPARα、β和γ由不同的基因编码，分别含有468、441和479个氨基酸残基。根据mRNA不同，人类PPARγ又分为三种异构体即PPARγ 1 、PPARγ 2 和PPARγ 3 ，区别在于启动子和拼接方式不同，PPARγ 1、3 编码相同的蛋白质即PPARγ 1蛋白，而PPARγ 2 编码的PPARγ 2 蛋白在N’端多28个氨基酸;PPARγ 1 广泛表达而PPARγ 2 及PPARγ 3 主要存在于脂肪组织。与其它甾体激素受体超家族成员一样，PPARs由确切的结构区（A-F）组成功能结构域。与配体结合后，PPARs在DNA结合区发生变构，通过与视黄酸类受体α（retincid X receptor，RXRα）形成异二聚体，再和目的基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（peroxisome proliferator response element，PPRE）结合而发挥转录调控 ［1］ 。PPARs的分布具有组织特异性。PPARα主要分布于肝脏、肾脏、褐色脂肪组织，促进脂肪酸β-氧化降解。目前对PPARβ的生理作用知之甚少，它分布于多种组织，被认为与体内脂质稳定有关，最新的研究提示它可能是巨噬细胞胆固醇转运的重要调节因子 ［2］ 。PPARγ 1 除在脂肪组织大量表达外，还在脾脏、肝脏、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞及动脉粥样硬化病灶等部位少量表达。PPARγ 2 则主要分布在脂肪、免疫系统及平滑肌组织中，在脂肪发生和免疫调节中发挥关键作用，诱导脂肪细胞、成肌细胞、角化细胞和单核/巨噬细胞的分化。近来发现PPARγ 2 还可在鼠类的辅助T细胞表达而发挥免疫调节功能［3］ 。
1.2 PPARs的配体 PPARs配体根据来源的不同，可分为天然配体和合成配体 ［1］ 。二者可竞争性结合PPARs，说明它们具有相似的结合点。所有PPARs均能不同程度地被脂肪酸及其衍生物激活，参与调节HDL、Chol水平。PPARα可选择性地被多不饱和脂肪酸（PUFA）及其衍生物、类花生酸类物质激活，其中PUFA与PPARα的亲和力最高。具有降脂作用的化合物WY-14643和临床上已广泛使用的贝特类降脂药（Fibrate）为其合成配体。PPARβ配体的结构介于PPARα和PPARγ配体之间而更类似于PPARα的配体。花生四烯酸经环氧合酶、脂氧合酶作用后的产物，如15-deoxyΔ12，14-PGJ 2 是PPARγ的天然配体，但15d-PGJ 2 与PPARγ亲和力低（K D =2μmol/L），因而也有人认为15d-PGJ 2 对PPARγ无特异性和选择性。而来源于LDL代谢途径的亚麻酸氧化代谢产物9-羟和13-羟十八碳二烯醇（HODE）也被证实是PPARγ激动剂 ［4］ 。新型胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（Thiazoldinediones，TZDs），如曲格列酮（troglitaˉzone）、罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）是PPARγ的重要合成配体，与PPARγ亲和力最大（KD=30～710nmol/L），特异性最强，可在毫微克分子浓度水平即激活PPARγ。
2 PPARs与脂质代谢紊乱
PPARs可以调节细胞脂肪酸代谢的各个环节。PPARα和PPARγ均可增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄入和向酯酰CoA的转化。但二者的机制并不相同。PPARα可以降低肝脏apoC-Ⅲ的产生，增加脂蛋白酯酶的表达，随着脂肪酸摄入和β氧化的增加，从而降低甘油三酯的水平;可以促进HDL的主要载脂蛋白apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ转录表达，使血浆HDL升高。由PPARα介导的脂肪酸自外周组织向肝脏转运增加，导致脂肪酸对骨骼肌糖代谢的抑制作用减弱，可能是fibrates增加胰岛素敏感性的机制之一 ［5］ 。而PPARγ激活物则通过刺激白色及棕色脂肪组织中参与酯解和脂肪酸代谢的多种基因的表达而降低血脂水平 ［6］ 。动物及临床研究发现，应用PPARγ激动剂TZDs，可使血低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）降低，高密度脂蛋白（HDL）升高，纠正脂质代谢紊乱。
3 PPARs与高血压
高血压是动脉粥样硬化的确切病因。脉管系统的大多数细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞均能表达PPARγ。PPARγ可影响张力系统（儿茶酚胺、肾素-血管紧张素系统），调节血管的收缩和舒张。Itoh等研究发现 ［7］ ，TZDs与PPARγ结合后能刺激一种新的内皮源性血管舒张肽-C型利钠肽产生，并抑制内皮素的释放，从而使血管扩张。血管紧张素与其1型受体（AT1R）结合引起血管收缩，同时可经丝裂素活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路诱导血管平滑肌细胞增殖肥大。而Sugawara等 ［8］ 发现15-PGJ 2 可抑制小鼠细胞AT1R基因的表达，使得血管紧张素与AT1R的结合减少，抑制血管收缩以及平滑肌增殖，发挥抗粥样硬化作用。
4 PPARs与血管壁炎症
血管壁炎症反应是动脉粥样硬化发病的主要机制之一。Jiang等 ［9］ 报道，PPARγ激活剂可抑制单核细胞表达IL-6和IL-1β，并可抑制巨噬细胞表达iNOS、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotease-9，MMP-9）和A型清道夫受体。因此激活PPARγ可抑制单核/巨噬细胞产生炎症细胞因子。PPARγ激活剂还可在内皮细胞中抑制干扰素诱导的T细胞