难治性高脂血症的处理
中南大学
湘雅二医院
心内科 赵水平
难治性高脂血症
定义?
血脂降低不理想
严重高脂血症
TG极高
TC极高
TG和TC均极高
Lp(a)升高
影响药物降脂疗效的因素
外部因素
饮食因素
服药时间
药物相互作用
遗传因素
一、外部因素
在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。
而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。
部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药
Simons 等观察结果
尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，
但约有30％病人在服用他汀类药6－7个月后停止服用此类药物。
Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084.
饮食的影响
服用他汀类药物时, 饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。
他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用?
服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。
少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。
饮食胆固醇吸收的影响（一）
摄入高胆固醇食物时，
大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，
而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，
也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。
提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低反应者。
饮食胆固醇吸收的影响（二）
对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。
遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。
服用他汀药物的时间
可能影响该类药物的降脂疗效。
肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。
而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。
药物相互作用的结果
如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少;
若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。
内在因素： 临床试验时所观察
内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素 ，
因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。
内在因素
很可能是由于HMG CoA还原酶活性代偿性增加。
反映HMG CoA还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？
基础与临床相关研究
有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。
Apo E4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。
O’Neil等观察应用阿托伐他汀10mg治疗高胆固醇血症，其降低LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸收呈反比。
降低胆固醇从肠道吸收
他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般人群差。
由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG -CoA活性低下是继发的。
动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。
降低肠道胆固醇吸收的措施
药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30％以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。
但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该药物作为降胆固醇的长期治疗用药。
非药物性胆固醇抑制剂
包括植物固醇和STAOLS。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。
许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。
胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用
数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。
与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低10％－20％。
严重高甘油三酯血症
诊断标准
ATP II: TG>1000mg/dl(11.5mmol/L)
ATP III: TG>500mg/dl(5.8mmol/L)
积极控制的重要性
防治急性胰腺炎
TG升高的原因
高碳水化合物饮食 (点总热量>60% )
几类疾病(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征)
某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂类药、 大剂量?受体阻滞剂)
各种遗传性脂质异常
ATP III: 治疗极高TG （?500 mg/dL)
治疗的目标: 预防急性胰腺炎
极低脂饮食(?15% 总热量摄入)
通常需服用降低TG的药物(贝特或烟酸)
生活方式治疗尤为重要
控制饮食量
减轻体重
限制脂肪摄入
戒酒
降TG药物
贝特类
烟酸类
鱼油类
贝特类(又称苯氧芳酸类）
氯贝特(clofibrate)，安妥明
吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡
非诺贝特(fenofibrate)，力平之
苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他
益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯
利贝特（lifibrate)，降脂新
辛普贝特（ciprofibate）
烟酸（Niacin)
药物剂型 Drug Form Dose Range
立即释放 Immediate release 1.5–3 g (crystalline)
延长释放 Extended release 1–2 g
（本悦）
持续释放 Sustained release 1–2 g
? 对TG，烟酸与贝特类强度相当
主要降脂治疗疗效比较
严重高胆固醇血症
LDL-C特别高 (?190 mg/dL)
原因和诊断
遗传疾病
单基因家族性高胆固醇血症
家族性载脂蛋白B-100缺陷症
多基因高胆固醇血症
家系调查发现受影响的亲属
处 理
降LDL-C药物
他汀类(较大剂量)
他汀类+烟酸(本悦)
他汀类+依泽替麦
他汀类+丙丁酚(畅泰)
他汀类+胆酸隔置剂+烟酸
依泽替麦(EZETIMIBE)
新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。
如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。
该药在进行临床试验，初步结果表明，该药10mg/d可降低LDL-C20％。
依泽替麦治疗纯合子FH的疗效
Circuation, 2002, 105:
严重混合型高脂血症
以胆固醇升高为主
他汀类（大剂量）
他汀类+烟酸
他汀类+贝特类
以甘油三酯升高为主
贝特类
贝特类+鱼油
贝特类+他汀类
烟酸+他汀类
胆固醇与甘油三酯均匀性升高
他汀类+烟酸
他汀类+鱼油
高Lp(a)血症
小 结
绝大多数难治性高脂血症是治疗的不到位。
少数难治性高脂血症需联合用药。
不同作用途径的降脂药物均合联合应用。
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