急性冠状动脉综合征的
抗凝治疗
北京大学人民医院心内科
许俊堂 胡大一
凝血与抗凝
血栓形成的条件
血管壁或者内皮细胞损伤
激活内源或者外源凝血系统
血液流变学因素
血液淤积、流速变慢
血液成分的变化
高凝状态
Diagram of thrombin molecule
Role of thrombin in haemostasis
Coagulation system
Cleave fibrinogen to form fibrin monomer
Activate factor XIII(leading to cross-linked fibrin formation)
Activate factor V and factor VIII(positive feedback loop)
Role of thrombin in haemostasis
Platelet
Direct activation leading to expression of surface GPⅡb/Ⅲa receptor
Induce platelet aggregation
Stimulate release of thromboxane A2 and ADP
Role of thrombin in haemostasis
Vascular wall
Induce leukocyte chemotaxix
Smooth muscle cell mitogenesis
Release of growth factors, cytokines and vasoactive agents, especially PDGF、b-FGF and c-fos
急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层
急性冠状动脉综合征 旧分型
急性冠状动脉综合征包括：
不稳定性心绞痛（UAP）
非Q波心肌梗死（NQMI）
Q波心肌梗死（QwMI）
猝死应是ACS的临床表现之一
Spectrum of Acute Coronary Syndromes
Stable
Angina
Unstable
Angina
Non-Q
wave MI
Q wave
MI
ST Elevation
MI
Non ST
Elevation ACS
ECG - ST
CK-MB
Troponin
CRP
ECG - ST
Cannon CP. 1999
急性冠脉综合症的病理生理学
Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.
Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.
不稳定血栓(UA/NQMI)
脂肪池
巨噬细胞
内在的压力，张力
外部的剪切力
裂缝
大裂缝
小裂缝
闭合血栓 (QwMI)
动脉粥样硬化斑块
斑块破裂
血栓
不稳定性心绞痛的预后
六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月达到17%。
在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%~16%。
European Heart J, 2000, 21: 1406-1432
肌钙蛋白(cTnT和cTnI) 的预后意义
敏感和特异的心肌坏死标志物
一个判断ACS后临床预后的有用工具
30~40%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加5~10倍
确定治疗方案（decision making）
积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大
Troponin T Identifies Patients with Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit from Long-Term Antithrombotic Protection
Lindahl. JACC 1997; 29:43-8
不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation, 2000, 102: 118-122）
急性冠状动脉综合征的新分型
1．ST段抬高的急性冠状动脉综合征
ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)
变异性心绞痛？
2．ST段不抬高的急性冠状动脉综合征
ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn?
不稳定性心绞痛(UA)
UA的高危病人
心绞痛的类型和发作方式
休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作者
胸痛持续时间
持续胸痛>20分钟
发作时硝酸甘油缓解情况
含硝酸甘油后短期胸痛不缓解
发作时的心电图
发作时动态性的ST段压低?1mm
UA的高危病人
心脏射血分数<40%
既往患心肌梗死，但心绞痛是由非梗死相关血管所致
心绞痛发作时并发心功能不全(新出现的S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（新出现的收缩期杂音）或血压下降
心脏TnT(TnI)升高
UA的高危病人
其它影响危险分层的因素还有：
高龄(>75岁)
糖尿病
CRP等炎性标志物
冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变
UA的低危病人
没有休息胸痛或者夜间胸痛
发作时心电图正常或者没有变化
心脏肌钙蛋白不升高
ACS的治疗决策
ST段抬高的急性冠状动脉综合征
开通已经闭塞的冠状动脉
避免形成Q 波
溶栓或者直接PTCA
ST段不抬高的急性冠状动脉综合征
避免冠状动脉闭塞
避免形成ST段抬高的心肌梗死
不能溶栓
抗栓+抗缺血+PCI
ST段不抬高ACS的治疗决策
ST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预
高危病人GP II/IIIa基础上的早期干预
入院24小时以内（TACTICS-TIMI 18）
药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）
入院后1周内
保守药物治疗+紧急干预
充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人
急性冠状动脉综合征
ST段抬高的心肌梗死（STEMI）
闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主
血管性闭塞，血流持续中断
尽早、完全、持续开通梗死相关动脉
溶栓、直接PTCA
“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性
ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛
非闭塞性血栓，血小板成分为主
血流减少，或者间歇中断；栓塞
稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态
抗栓、抗缺血
可“防患未然”，具有可挽救性
ST抬高的ACS
ST不抬高的ACS
低分子肝素的基础
Mw (Da) 分级分离方法
Enoxaparin-钠 3500-5500 ?-抽取裂解 - 碱
Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸
Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸
Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 – 亚硝酸
Tinzaparin-钠 5600-7500 ?-抽取裂解 - 肝素酶
Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 – 硝酸异戊酯
UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取
LMWH的分子量和分级分离方法
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布
UFH, 未分解肝素
作用机制示意图
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Anti-Xa activity
Anti-IIa activity
.
.
.
5,000
10,000
15,000
20,000
200
100
0
MW
Acivity(U/mg)
药代动力学
静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化
皮下注射LMWHs
3~4小时达到最大抗Xa作用，持续
18小时。
药代动力学
皮下注射后生物利用度
24%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
生物利用度
UH
LMWH
99%
低分子肝素的优点
蛋白结合、灭活减少
生物利用度提高
半衰期延长
抗凝活性具有可预测性
皮下用药效果好
对血小板的影响减小
抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强
不易受血小板第4因子灭活
常规应用无须实验室监测
肝素停用后的反弹现象
肝素联用阿司匹林更为有效
低分子肝素
随机对照试验的小结
1．低分子肝素与安慰剂的比较
FRISC和FRISC II
两试验设计
比较
低分子肝素
安慰剂
急性冠状动脉疾病
阿司匹林＋低分子肝素
可明显减少主要心脏事件的发生
2．低分子肝素与普通肝素的比较
均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生
FRIC和FRAXIS两试验是中性结果
皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较，
在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素
ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS试验
比较
低分子肝素
普通肝素
3．价效比值和社会效益
考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、
可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、
并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素
并不一定增加病人的费用负担。
3．价效比值和社会效益
ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费
用低于应用普通肝素。
无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或
者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝
治疗，社会效益增大。
4．延长用药时间无益
FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉
普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的
获益，反可增加大出血的发生率。
FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延
长应用低分子肝素超过4~6周是不合理的，不能
带来额外的获益。
5．高风险高获益
几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。
高危因素包括：
非Q波心肌梗死
血清TnT或心肌酶增高
入选的24小时以内有自发性心绞痛
心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人
吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。
6．早期干预好于保守治疗
FRISC II 试验显示，在低分子肝素基础上早期
积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死
亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院
和以后再行冠状动脉干预的几率。
冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。
7．