From 4S to A-Z 他汀药物治疗ACS
中南大学
湘雅二医院
心内科 赵水平
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
研究对象：冠心病合并高胆固醇血症患者
4444名既往有心肌梗死或心绞痛史的男性或女性患者
血清总胆固醇5.5- 8.0mmol/L
主要终点：总死亡率
研究设计：
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
辛伐他汀（n=2221）或安慰剂（n=2223）中位随访5.4年
4S：辛伐他汀对死亡率的影响
舒降之?显著降低所有原因的死亡率
5.4年时，舒降之?显著降低冠脉死亡的危险达42%
30%
P=0.0003
200
150
100
50
0
n=189
n=111
累积死亡人数
安慰剂
舒降之?
Am J Cardiol 1995;76:64C-68C
Lancet 1994;344: 1383-89
4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.
*P<0.00001.
?95% CI: -27 to -54. ?P=0.003.
4S: LDL-C 降低对冠脉事件和总死亡的作用
-25
-35
8
-42 ?
-30 ?
-34
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
病例:4,444 (81% men, 19% women)
年龄: 35-70 yr
TC平均基线: 261 mg/dL
LDL-C平均基线: 188 mg/dL
研究期限: 5 yr
治疗:舒降之20-40 mg/day
TC
LDL-C
HDL-C
Nonfatal MI/CHD death
CHD death
All-cause mortality
%+
*
4S 研究的重大贡献
第一个他汀治疗冠心病的大型临床研究
首次证实辛伐他汀20-40mg/天降低LDL-C达35%，降低冠心病的总死亡率达30%
他汀药物的重要临床试验
5年心梗发生率（%）
危险性
115
150
142
192
94
139
112
150
122
188
35
31
23
24
34
转归事件 减少（%）
终点 LDL
基础 LDL
CAD Low Risk
CAD High Risk
CAD
High Risk CAD
22.6
13.2/15.9
7.9
2.8
4S
CARE LIPID
WOSCOPS
AFCAPS/TexCAPS
4s(Lancet 94'344:1383-89).CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98':339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07
LDL-C
下降幅度（%）
35
25
32
26
23
PRISM-PLUS: 出院时给予他汀类治疗对事件的影响
n=108
n=108
n=1807
n=1807
危险性
49%
危险性
87%
New England Journal of Medicine, 338: 1488 - 1497, 1998
回顾分析显示： 急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率
RIKS-HIA:方法
分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余名患者的记录，患者年龄 <80 岁，并且在14天后存活。
每个患者有超过100项变量收集，分析将所有已知会影响终点结果的变量进行了校正。
5528名患者在出院时被处方了他汀类药物; 14,071 名患者未接受他汀类治疗。
基于4S研究的结果, 大部分注册登记的患者在服用辛伐他汀。
瑞典心血管重症监护注册登记
Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.
没有他汀治疗 (n=14,071)
Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.
死 亡 机 率 (%)*
*Adjusted for 43 covariates
入院后天数
400
300
200
100
0
5
4
3
2
1
5.0%
3.7%
RIKS-HIA 研 究 -- 早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率
使用他汀治疗 (n=5,528)
危险性下降25%
P=.001
相对危险性下降
RIKS-HIA -- Cox 回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较
34%
(p<0.001)
46%
(p<0.001)
64%
(p<0.001)
* 74% 为辛伐他汀
Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 26–30, 2000.
(天)
0
30
60
90
120
150
180
Survival * (%)
Days After Hospital Discharge
Aronow et al. Lancet 2001;357:1063-1068.
No Lipid Lowering Agents (n= 17156)
Lipid Lowering Agents (n= 3653)
52% Reduction, crude, p=0.0001
33% Reduction after propensity adjustment; p=0.012
* Pooling of non-randomized lipid-lowering therapy in PURSUIT & GUSTO IIb.
Lower Mortality Early After ACS with Lipid Lowering Therapy
使用他汀药物治疗ACS 问题：
何时开始：越早越好？
LDL-C水平：越低越好？
什么剂量：越大越好？
When to Start Statin Therapy?
Time of Index
Coronary Event
Time From Coronary Event (months)
4S (n=4444)
L-CAD (n=135)
PROSPER (n=5804)
HPS (n=20536)
PACT (n=3408)
CARE (n=4159)
LIPID (n=9014)
Arntz et al. Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.
Months of Observation
0
12
18
24
10
20
30
40
50
% Patients
Affected
* CV death, nf MI, PTCA,
CABG, Resuscitation
29/56 vs 16/70
OR=0.28, p=0.005
Intensive Treatment
Pravastatin (n=70)
Usual Care as Rx’ed by
Family Physician (n=56)
6
Randomized immediately after MI and/or PTCA due to unstable angina
Time to antilipidemic drug= 6 days, Target LDL-C=130mg/L
L-CAD: Early Reduction in Major Cardiovascular Events*
MIRACL: 研究设计
不稳定心绞痛或
非Q波MI住院
n=3086
住院后24–96小时 随机化
安慰剂 + 饮食控制
阿托伐他汀 80 mg + 饮食控制
16 周
在第0、2、6和16周时进行评估
Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578–581.
MIRACL: 主要疗效测定
相对危险 = 0.84 p=0.048
阿托伐他汀
安慰剂
0
5
10
15
0
4
8
12
16
从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)
累计事件发生率 (%)
记录第一次事件发生的时:
死亡 (所有原因)
非致死 MI
复苏成功的心脏驟停
心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院
17.4%
14.8%
JAMA 2001， 285 (13)：1711-18
MIRACL: 主要终点事件的发生率
JAMA 2001， 285 (13)：1711-18
使用他汀药物治疗ACS
起病后24小时－6天内用药，
4月－2年的临床事件减少
早用早好（早获益）
使用他汀药物治疗ACS 问题：
何时开始：越早越好？
LDL-C水平：越低越好？
什么剂量：越大越好？
Double-blind, randomized trial in 4,162 patients with Acute Coronary
Syndrome <10 days and Total Cholesterol < 240 mg/dL
ASA + Standard Medical Therapy
Pravastatin 40 mg, qhs
Atorvastatin 80 mg, qhs
Gatifloxacin
Gatifloxacin
Placebo
Placebo
Duration: Mean 2 year follow-up (1001 events)
Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke
TIMI 22: Study Design
PROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-C
Note: Changes in LDL-C may differ from prior trials:
25% of patients on statins prior to ACS event
ACS response lowers LDL-C from true baseline
LDL-C
(mg/dL)
20
40
60
80
100
120
Rand.
30 days
4 mos.
8 mos.
16 mos.
Final
Pravastatin 40mg
Atorvastatin 80mg
48% ?
18%?
P<0.001
Median LDL-C (Q1, Q3)
95 (79, 113)
62 (50, 79)
TIMI 22 RESULTS: All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects
% with Event
Months of Follow-up
Pravastatin 40mg
(26.3%)
Atorvastatin 80mg
(22.4%)
16% RRR at 2 years
(p = 0.005)
30
25
20
15
10
5
0
N Engl J Med, 2005
LDL-C需达到<70 mg/dL的目标人群
极高危患者
确诊的动脉粥样硬化心血管疾病
急性冠脉综合征
+ 多个危险因素 (例如.糖尿病)
+ 严重的和控制不良的危险因素 (例如,吸烟)
+ 代谢综合征 (高甘油三酯,低HDL-C)
0
共 24 个月
120hr
A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对 急性冠脉综合征的益处 Z 期研究设计
4497 稳定的
NSTE和STE患者
P
4 mo
舒降之 20mg/d
舒降之 40mg/d x 1 个月
然后 80mg/d
40mg
1 月
0月
4 月
延迟的保守治疗
早期强化治疗
随机分组
2232
2265
稳定平均时间 = 84 hr
A TO Z：辛伐他汀20mg、40mg、80mg