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高度近视(high myopia,HM），又称为病理性近视或恶性近视，在普通人群中患病率较高。近年来随着近视发病人数的上升，高度近视的发病率也不断上升。高度近视通常伴有眼底进行性、退行性改变，视网膜脱离发生率高。同时，高度近视患者较普通近视者更常伴有原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma,POAG)［1］，提示近视可能是POAG的结果或高度近视对青光眼有易感性。另外，大量研究表明近视同时也是POAG危险因素，POAG中近视的发病率高达17.2%，其中高度近视更为常见［2］。高度近视与POAG有何内在联系一直是眼科工作者关注和探索的问题，现就高度近视合并POAG作如下总结。
1 高度近视和POAG的基因学说
1.1 高度近视的基因定位 家族性高度近视常认为是常染色体显性遗传病。最早确定的高度近视为性连锁隐性遗传，基因定位于Xq28；Young［3］发现一个家族82人中有37人发生高度近视，并对他们提供的DNA进行基因广泛搜索和连锁分析，发现连锁的明显证据在18p，最大LOD分值为9.59，他将第一高度近视基因定位于18p11.31，标记物为D18S481，标记物D18S59和D18S1138之间的片段长度为7.6cm。在随后的3年研究中他认为该基因最接近的标记物是D18S52，并将片段长度缩短到0.8cm（D18S63-D18S52）,此结果为高度近视基因定位的位置克隆和候选基因分析提供了基础［4］。除18p11.31外，Young通过对一个更为庞大的德国/意大利家族连锁分析，发现了高度近视的第二个基因定位于12q21～23,为常染色体显性遗传，最大LOD分值为3.85，片段距离为30.1cm［5］。基因定位已发现3个突变基因位点：近来基因定位又发现2个新的突变基因位点：7q36与17q21～q23,均为常染色体显性遗传。
1.2 POAG的基因定位 POAG为常染色体显性或隐性遗传病，是由于小梁网结构和功能改变引起的病变，在小梁网上大约55KD糖蛋白过度生成而造成小梁细胞变大，网眼变窄致使小梁滤过功能下降而发病。这种过度生成的糖蛋白称为小梁反应蛋白（TIGR）。目前研究认为TIGR基因定位于1q23～25，即GLC1A［6］；原发性先天性青光眼是常染色体显性或隐性遗传病，病变基因为GLC3A和GLC3B，分别定位于2p21和1p36［7］；而其中青少年型青光眼为常染色体显性遗传，基因也定位于GLC1A［6，12］。另外，Wirtz［8］在研究一个美国POAG家族第一次将成年期发生的POAG致病基因定位于3q21-24，基因符号为GLC1C，Sarfaraz［9］也报道了另一个成年期发生的POAG的基因为GLC1B。
Stoilov［7］和Richard［10］分别发现了两个可能导致POAG发病的突变基因：CYP1B1和MYOC/TIGR，CYP1B1即为CLC3A，定位于2p21，常见于原发性先天性青光眼，MYOC/TIGR定位在GLC1A即1q23～25，它在儿童有髓视神经和正常成年人中有表达，在灵长类动物青光眼的视乳头星形胶质细胞中有明显表达，这个突变基因可导致青光眼性视神经乳头改变，它可发生于各型POAG。值得一提的是，研究表明常合并有近视的其他类型的青光眼，如激素性青光眼基因定位也是位于1q，分别是1q23～25［11］。
1.3 伴有高度近视和青光眼的其他综合征 如Stickler综合征Ⅰ型和Ⅱ型、Marfen综合征均可引起高度近视和青光眼，它们的基因分别定位于12q13.1～q13.3、6p21.3、15q21.1［3］。而Marchesani综合征已被证实其基因定位与Marfen综合征不同，不是位于15q21.1上［13］。
从上述研究我们发现高度近视与POAG的基因定位不同，这些基因之间有无联系以及怎样联系，从基因学方面解释高度近视与POAG的高伴发性均需进一步研究探讨。
2 高度近视合并POAG的巩膜病变
Arciniegas［14］研究巩膜机械行为时提出巩膜的“薄壳理论”。他认为巩膜组织是个有弹性、可伸缩的组织，并具有“惊人”的高爬行伸展率，这种组织特性显示眼球能反复调节眼压：当眼压升高时巩膜延伸使眼内腔增大而降低眼压，但眼内腔增大导致轴性近视；当眼压下降后巩膜又弹性回缩使眼内腔体积变小。薄巩膜延伸能力强而回缩能力弱，与此相反，厚巩膜延伸能力弱而回缩能力强。在相同水平眼压下，高度近视巩膜薄，特别是巩膜筛板处更薄，使视神经更易遭受损害导致青光眼发生。他认为薄巩膜容易导致高度近视特别是轴性近视和青光眼，这对POAG和正常眼压性青光眼为何多伴有高度近视从巩膜机械力学方面进行了初步解释。Cahane［15］也利用一个理论生理模型解释了巩膜厚度可影响眼轴长导致近视，而近视对青光眼损害的易感性更高一系列连锁反应。
2.1 巩膜胶原学说 巩膜是由大量致密而相互交错的胶原纤维构成，胶原蛋白主要是由甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸构成，占60%左右。胶原蛋白中肽链的螺旋结构，主要是由于存在脯氨酸和羟脯氨酸之故，此类氨基酸五元环结构是形成的肽链具有刚性，并有折角的构象，三条肽链正好紧紧缠绕在一起，彼此间除有氢键外，尚有共价键，共价交联随着年龄的增长而增加，因而使胶原蛋白构成的组织变得缺乏弹性［16］。
大量研究发现灵长类和鸟类眼球被遮盖后发生眼轴增长引发近视［17～19］。Norton［17］对灵长类动物实行单眼遮盖一段时间后，发现被遮盖眼眼轴加长、玻璃体腔明显增大，引发轴性近视；羟脯氨酸在后极部巩膜明显减少（-11.8%），提示胶原积累只在形觉剥夺眼后极部巩膜发生明显减少。
McBrien［19］测量了单眼遮盖时间长短对巩膜胶原的影响。他发现无论遮盖时间长短都出现了巩膜明显变薄和组织丢失，特别在后极部，这与眼球的增长和近视发展有关；但在短期遮盖眼中巩膜胶原纤维的直径无明显变化；而长期遮盖眼胶原纤维直径中位数明显减小，特别在后极部。他认为巩膜组织的丢失和之后的巩膜变薄随轴性近视的发展而快速发展；最初的组织丢失的发展没有导致胶原纤维直径的改变；高度近视眼巩膜中小直径胶原纤维数量增加是促成巩膜机械生理特性减弱的原因之一。
Trier［20］在研究咖啡因类物质对巩膜生化和超微结构的影响时发现：巩膜中脯氨酸和羟脯氨酸含量与胶原纤维直径呈明显正相关性，而与糖醛酸含量呈负相关性，咖啡因类代谢物可增加巩膜内脯氨酸和羟脯氨酸含量，降低糖醛酸含量使胶原纤维增粗，巩膜增厚，认为该药可考虑试用于防治某些低水平和（或）低质量胶原纤维的巩膜病，如高度近视眼。另外，他还提到巩膜生化和超微结构受视网膜色素上皮的影响，可能的解释是产生胶原的纤维母细胞在视网膜色素上皮产生的生理电场中变化敏感。
Tengroth［21］研究了青光眼巩膜胶原成分的改变。胶原纤维在前房小梁网和视盘巩膜筛板处分别构成了房水和神经纤维通过的筛网结构。他发现在正常眼小梁网胶原成分异于巩膜和筛板；巩膜和筛板各型胶原构成比也不同；在可疑青光眼和确诊的青光眼，筛板处的成分和构成比与正常相比也有明显改变。Quigley［22］进一步研究发现正常筛板的胶原纤维比巩膜的更细、直径更均一，这一特性可能适应于在机械应激状态下发挥最大限度的弹性和抗性；在青光眼视乳头处的筛板横梁结构中有个重要的断裂，并且此处胶原纤维密度下降，但弹力纤维无变化。
综上所述，高度近视和POAG在巩膜胶原的改变上有共同特点，均出现：胶原纤维数量减少、直径变小、密度下降，而且都在巩膜后极部变化更明显，这就导致了两者的相互易感性：POAG中近视高发；高度近视中POAG高发。
2.2 巩膜生化改变 高度近视巩膜细胞外基质有改变。Norton［17］和Rada［18］在形觉剥夺性近视眼中发现：硫酸氨基葡糖多聚糖（GAGS）在全巩膜均减低，说明形觉剥夺眼蛋白多糖含量减少，或是蛋白多糖的糖基化或硫酸化水平降低，蛋白多糖含量和合成率在后极部巩膜更明显减少；角膜内无变化。蛋白多糖与玻璃体腔增长呈负相关性，提示蛋白多糖在哺乳动物的眼球大小和屈光状态的调节起作用。孤立存在于巩膜后极部的软骨细胞保持不变。但Rada在早前（1991年）研究中以小鸡作为动物模型时，在相同形觉剥夺条件下，得出了相反的结果：形觉剥夺的近视眼巩膜中GAGS增加了34%，并有更多的核心蛋白出现［23］。前后结果的差异，除动物选择不同外（早前选择小鸡，后来选择哺乳类），未见有其他更好的解释。
POAG巩膜生化改变的研究主要集中在小梁网处和视神经乳头处。大量研究已表明POAG小梁病变就是TIGR这种特异的蛋白多糖在小梁处异常增多。Tezel［24］对青光眼病人的血清和视乳头组织匀浆的自身抗体研究中发现：在青光眼病人视乳头中GAGS免疫抗体增加，特别是正常眼压性青光眼中；青光眼病人血清中也存在可识别视乳头蛋白多糖（主要包括硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素）的自身抗体，而且这些抗体水平增加，增加幅度最大的是正常眼压性青光眼（比正常眼增加100%），其次是POAG（比正常眼增加50%）。他认为这些自身抗体增加了视乳头损害的敏感性，使巩膜筛板或视乳头血管或两者的功能特性发生改变，导致POAG特别是正常眼压性青光眼的发病。
3 高度近视合并POAG的眼底改变
我们已经知道，作为诊断标准之一，POAG具有特征性的青光眼性视盘改变：不对称杯、大而深的杯、垂直C/D比值大、局限性或一致性盘沿变窄甚至形成切迹、盘沿血管屈膝状并向鼻侧移位、青光眼晕、视盘片状出血等［25］。POAG视神经纤维层缺损分为3种类型：局限性缺损、弥漫性缺损、混合性缺损［26］。那么，高度近视合并POAG的视盘、视网膜神经纤维层和视网膜视神经血液供给有无特征性改变？
3.1 高度近视合并POAG的视盘改变 以往认为高度近视合并POAG的视盘改变与单纯POAG无明显不同。近年来对正常眼、单纯高度近视、单纯POAG、高度近视合并POAG 4类人群进行视盘比较分析，发现高度近视合并POAG有特异性的视盘改变。显示：（1）近视与青光眼有很强关联：随着近视度数增加，青光眼的发病率增加，中高度近视的青光眼的发病率明显高于低度近视和屈光正常眼［27］；（2）近视每增加1D，视盘周围β区面积增加1.3%，而β区大者青光眼发病率高；近视每增加1D，视盘面积增加0.033mm2，盘沿面积增加0.029mm2，说明屈光度与视盘面积、盘沿面积和视盘周围脉络膜萎缩区面积有相关性；随近视度数增加视杯颞侧坡度逐渐下降；高度近视视盘倾斜，杯沿模糊、转位甚至变形，豆状浅碟杯（大盘、薄沿、大而浅的杯）和视盘斜入常见；造成此现象需考虑到高度近视常合并散光，使眼底像放大造成视盘的夸大倾斜［26～29］；（3）在近视合并POAG中，高度近视与中低度近视视盘形态也有明显不同：继发性大视盘呈垂直椭圆形、视盘更倾斜、更大，视杯较浅多呈向心性杯［27，28，31］；傅培［32］在研究中还发现高度近视眼视盘色泽较淡，视盘周围近视萎缩弧或环使视杯边界难以确定，在某种程度上干扰了青光眼的早期诊断。
3.2 高度近视合并POAG视网膜神经纤维层改变 高度近视合并POAG时，复合性多样性视网膜神经纤维层缺损多见［33］；下方神经纤维层丢失更多，异位纤维缺损、神经纤维缺损的多样性更常见，这称为非典型神经纤维层缺损；在近视视盘斜入盘中，颞下方近视弧常见，导致视盘下方视网膜脉络膜萎缩，同时发现下方神经纤维均发育不全，这些可能是非典型神经纤维层缺损发生的原因；视盘的斜入、视盘的非典型形态与非典型神经纤维层缺损呈正相关性［26］。
视网膜神经纤维层缺损（retinal nerve fiber layer defect,RNFLD)对青光眼的诊断敏感性很高，但高度近视眼底呈现明显豹纹状改变时，即使未合并POAG，也很难清晰观察RNFL，且屈光度数越大，RNFL越难辨认。这使高度近视患者发现早期POAG的比例低于非高度近视人群，同时提示临床医师，当高度近视患者疑患青光眼时，RNFLD检测不能代表真正的RNFLD程度，从而使此类患者缺少了早期诊断ROAG的依据之一。因此，充分综合其他检查结果分析病情更为重要［28，32］。
3.3 高度近视合并POAG视网膜和脑血液循环的改变 Hollo［34］研究发现：所有人群视盘颞侧边缘的血流明显高于鼻侧；近视可造成颞侧血流量明显减少；通过聚焦视网膜表面的图形发现：在视网膜比正常薄的青光眼、近视眼、青光眼合并近视眼中视盘颞侧区的深层视盘血管环有相当高的血流值（比一般视网膜血流高出+2SD），这可能会造成假象而掩盖近视或青光眼视网膜毛细血管床功能不足的状况。
Dolzhich［35］研究发现高度近视合并POAG脑血流量也有改变：（1）眼循环血量下降；（2）脑前支皮层循环血流线性速度下降：大脑前动脉下降达21.8%，大脑中动脉下降达26.1%；流入大脑皮层动脉的血量减少8.3%，流入眼眶动脉的血量减少4.2%。（3）眼和脑静脉回流有受阻征象。他认为这可作为高度近视合并POAG的一个诊断依据。
4 高度近视合并POAG的视野改变
我们对POAG的青光眼性视野缺损已很熟悉，高度近视合并POAG时却具有不同的特征性视野损害：（1）Chihara［36］研究发现：在POAG中，眼压高和大度数屈光不正是进展性视野丢失的显著危险因素，与中低度近视或正视及远视相比，高度近视的危险系数最大。（2）而Phelps［37］在解释近视促进POAG视野丢失的原因时指出：近视对高眼压的预后有不利影响，可能促进了高眼压的损害效应，而非仅仅是近视本身的损害效应。（3）常伴有高度近视的青少年性青光眼（一种特殊类型长眼轴的POAG）显示出与无近视的POAG不同的特征性视野改变：水平线上下对称性视野缺损；散在的视野压陷更常见；而无近视的POAG上方视野缺损更深、更广［38，39］。（4）但在近视合并正常眼压性青光眼（一种特殊类型POAG）时，Araie［40］发现近视度数与中下方视野压陷呈显著正相关性，与上方由鼻侧向注视点扩展的弓形区视野压陷呈显著负相关性，此结果与前面提到的结论相反，可能的解释是正常眼压性青光眼作为特殊类型的POAG，自身视盘及视网膜循环障碍导致其与其他类型的POAG不同的特征性视野损害，而近视也存在视网膜及脑循环改变，双重因素叠加可能干扰或促进了这种特异性的反映。
总之，目前对高度近视合并POAG只进行了初步研究，得到一些初步的结论。今后，我们还需在其致病基因、眼生化病理改变和解剖病理改变上进一步探索与研究，揭示高度近视与POAG高伴发性的内在联系与规律，从而为该病提供新的、更为有效的防治手段。
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(编辑：乔 晓)
作者单位： 410006 湖南长沙，武警湖南总队医院眼科
410008 湖南长沙，中南大学湘雅医院眼科