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【关键词】 后装放疗；骨肿瘤；软组织肿瘤；肿瘤治疗；放射生物学
1 概述
近年来，辅助大剂量化疗和放疗以保肢术为主的综合治疗，成为四肢骨与软组织恶性肿瘤治疗的发展趋势。大量研究证明，对于软组织肉瘤结合局部放疗有助于提高肿瘤局部控制率［1~4］。骨与软组织恶性肿瘤的保肢术，无论根治性切除或有限性广泛切除辅助放化疗等综合治疗，肿瘤的局部复发率、远期生存率并不显逊于截肢者。在骨与软组织肿瘤的外科保肢治疗中，始终存在彻底切除肿瘤与尽量保留骨与软组织的矛盾；为了尽量降低肿瘤的局部复发，要求彻底切除肿瘤(即恶性骨肿瘤切除范围为肿瘤的实体、包膜、反应区及其周围2~3 cm部分正常组织，事实上这样的切除要求有很大困难，特别是临近肘关节和膝关节的肿瘤)，同时肿瘤切除越彻底，骨与软组织缺损就越大，保肢的难度也就越大。辅助性外照射治疗对于亚临床病灶，能起到减少局部复发的效果。然而对于肿瘤大、侵犯重要血管神经或由于解剖关系致使肿瘤无法达到彻底切除的部位，常规放射剂量很难达到治疗要求，这就需要提高瘤细胞残留处的局部剂量，而不增加正常组织的并发症。对于实行边缘切除怀疑瘤床中有瘤细胞残留的部位，如辅以术后大剂量体外放射治疗，必然影响未成年儿童骨骼的生长，以及人工假体的使用寿命，尚且受到周围正常组织及高危器官耐受性的限制［５～６］；后装放疗显示了其巨大的优势。 后装放射治疗(afterloading brachytherapy)属于近距离放射治疗。近距离放疗 (Brachytherapy)是放射源距离所照部位在5cm以内，有别于传统的体外放射治疗(external beam radiotherapy)，应用放射性核素独特的物理特性，在靶区产生高剂量，而在周围正常组织迅速衰减，从而达到既能杀灭肿瘤又能保护正常组织减少并发症的效果。近距离放射治疗包括腔内照射、管内照射、组织间照射和术中置管后装照射及膜照射等多种方式。现代后装放疗技术，在术中根据不同要求于瘤床放置一条或数条施源器(塑胶管)，术后通过计算机控制的后装放射治疗机控制放射性核素源在不同部位的驻留位置和时间，从而达到灵活多变的剂量设计，最大限度杀灭肿瘤细胞，而不影响周围血管神经等正常组织，提高肿瘤局部控制率和保肢效果，利于保肢术后的肢体功能恢复，并且后装放疗技术允许术后获得确切的病理证实后(3～5 d内)再行放疗，同体外放射治疗相比缩短了治疗时间［７］。 近距离放疗应用于骨与软组织肿瘤治疗的优点：①解决了术野肿瘤残留问题，最大限度的杀灭肿瘤细胞，又不影响周围血管、神经，从而保证肢体重建后有较好的血供，使神经免受损伤，大大提高保肢的质量。②对于无法手术切除的转移性骨肿瘤，可提供较好的辅助治疗手段，特别是既往放疗区域的再发肿瘤不适宜行体外放射治疗者。③高剂量率后装放射可在短时间(几分钟)内使肿瘤受到高剂量照射，可在门诊治疗，无需长时间住院及护理，减少了医护人员工作量，方便了病人，减少了痛苦。④放射性核素192 铱其显著物理特性为单源有效治疗半径2．2 cm，这样可根据肿瘤体积和形态灵活布源，使肿瘤细胞受到足够而均匀的照射，且能有效保护正常组织和器官。
2 后装放射治疗的历史及其在骨与软组织肿瘤应用现状
近距离放疗的历史可追溯到1898年居里夫人发现镭以后，1905年临床进行的第一例镭针插植，30年代Paterson和Perker建立镭针插植规则及剂量计算方法，1953年Henschke等首先将放射性金粒植入肿瘤内进行治疗，并引入后装(afterloading)放疗的概念，即后装放疗是先在病人的治疗部位放置不带放射源的治疗容器，包括能与放射源导管连接的空的装源管或相应的辅助器材(又称施源器)，然后在安全防护条件下或借助遥控装置，在隔离房操纵放射源通过放射源导管，送至已安放在病人体腔内的管道内，进行放射治疗。 60年代Chssague Pierquin及Dutreix发展了巴黎系统，各种放射剂量计算的简单化和近似化使近距离照射剂量的掌握更容易，促进了后装放射治疗的使用。20世纪70年代后，后装放疗发展加快，20世纪80年代的现代技术，尤其是荷兰Naclertron公司，生产出现代高剂量近距离遥控后装放疗机，以及80年代末具有更高强度、更微细体积的微型源192Ir(铱)的出现，用微机控制步进马达驱动高活性放射性192Ir，使后装放疗进入革新的阶段，使近距离放疗的治疗范围由传统的妇科肿瘤发展到鼻咽癌、鼻腔癌、食管癌、前列腺癌、支气管肺癌、胰腺癌、乳腺癌、眼部肿瘤、中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤及骨与软组织肿瘤等领域［８］。近距离放疗作为骨与软组织肿瘤综合治疗的一部分，正得到越来越广泛的应用。国外有较多报道后装放疗应用于骨与软组织肿瘤取得良好效果，Rosenblatt等［９］报道32例软组织肉瘤，广泛切除后结合组织间近距离放射治疗，3年局部控制率为87.5％，5年生存率为70％，无瘤生存率为56％。 Nag等报道［１０］，15例儿童软组织肉瘤行保留器官功能的外科切除，辅助化疗和高剂量率后装放射治疗(剂量为36 Gy，12次)，10年生存率和肿瘤局部控制率分别为80%，急性皮肤、肌肉反应为38％。Alektiar等［１１］报道202例四肢高分级软组织肉瘤，肿瘤彻底切除后辅助近距离放疗(剂量为45 Gy，5 d)，5年生存率、局部控制率分别为70％和84％。Edmonson等［１２］报道39例四肢软组织肉瘤，行保肢术并附以放疗和化疗，其中体外放射治疗剂量45 Gy／1.8 Gy×25 d，外加后装放疗10~20 Gy，总剂量为55~65 Gy，5年生存率约为80％，2年无瘤生存率为85％。 Chun等［１３］报道17例软组织肉瘤病人，手术6 d后给予高剂量率近距离放射治疗12~18 Gy，每次2~3 Gy，共3 d，每天2次；3周后给予体外放射治疗，总剂量为36~60 Gy，随访31个月局部无复发。其报道的并发症为：大多数病人局部皮肤红斑，1例伤口并发症，无神经损伤和明显的纤维化。可见，后装放疗作为骨与软组织肿瘤重要的治疗手段取得了良好的疗效，特别适用于保肢术中行边缘切除的恶性肿瘤患者，以及局部已行放疗区域的复发肿瘤和再发肿瘤，以及对于不能切除的脊柱转移瘤，后装放疗可以局部给予高剂量同时避免脊髓损伤，有利于缓解疼痛控制肿瘤，延长病人生命，提高病人生活质量。
3 剂量、照射方式的选择和血管神经的耐受性
病例的选择没有绝对的适应证和禁忌证，但多作为软组织肉瘤外科手术后重要的辅助治疗手段。照射方式的选择包括术中置管高剂量率照射(IOHDR)，后装低剂量率照射(LDR)，分割高剂量率后装照射(FHDR)等。后装放射治疗可单用或作为体外放射治疗的补充，可以降低外放射治疗的剂量。目前后装放疗的放射剂量及照射模式尚无统一标准，以下是临床经验性数据：2001年American Brachytherapy Society搜集大量临床文献后指出［１４］，骨与软组织肉瘤术后辅助近距离放疗总剂量、照射次数，以及各种照射方式是否结合外照射等尚无固定标准，建议剂量为LDR 40~45Gy／4~6 d，剂量率约为0.45 Gy／h(0.35～0．60 Gy／h)，术后3~5 d进行；对于高剂量率分割照射HDR以3~9 Gy／次，1～2次／日，照射总剂量可根据L-Q模型参照LDR剂量换算；对于IOHDR，10～15 Gy(参考点距离为0.5 cm时)等同于体外放射40～45 Gy。一般认为总剂量大于45 Gy时，并发症明显增多［１４～１５］。国内已见报道后装放疗作为重要的辅助治疗手段应用于四肢骨与软组织肿瘤的保肢术［１６］。对于体表或骨腔间的置管后装放射治疗，国内学者建议剂量为24～30 Gy/8～10 Gy×3次，手术3~5 d后进行［17］。但目前对于外周神经、血管，后装放疗中的放射生物学效应的研究甚少，以下是后装放疗引起并发症的部分报道：Alektiar等［1］报道202例四肢高分级软组织肉瘤，肿瘤彻底切除后辅以近距离放射治疗(剂量为45 Gy，5 d)，主要并发症为：伤口愈合不佳，骨折，神经损伤(≥3级)，其比率分别为12％，3％，5％。Koizumi等报道［18］l4例骨与软组织恶性肿瘤，术后给予高剂量率后装放射治疗HDR 40~50Gy／7~10次／4~7 d内完成(每天2次)，出现1例外周神经麻痹。可见后装放疗的副反应较少。根据动物实验，术中放射治疗(IORT)剂量＞3000 cGy时，除大血管外，各类组织器官会出现不同程度晚期损伤，以十二指肠、胆管、输尿管、外周神经根等更为显著；动物盆腔照射1500 cGy，发生可复性骶前神经、坐骨神经放射反应，根据临床多年术中电子线照射的经验，剂量安全范围在1000~2500 cGy，中位剂量为2000 cGy［1９］。
4 后装放疗具体应用及注意事项
综合治疗方案的制定，应结合临床、影像学、病理学三方面资料综合考虑，熟悉不同肿瘤分期标准给出正确分期，手术小组可根据术中所见修改治疗方案。术中临床靶体积(clinical target volume，CTV)的确定，也应综合影像学、病理结果、术中所见三方面的资料来决定。具体的CTV定义为：怀疑有微病灶残留的组织区域，包括影像学资料显示及术中肉眼所见的肿瘤区域。后装放疗管的放置应力争贯穿整个CTV，大多数情况下一条放疗管即可覆盖整个靶体积，多条管的放置要求平行间隔1.0～1.5 cm，一般要求边缘管的放置至少超出CTV横径1.0 cm，长径至少要超出CTV 2.0 cm长度（见图1)。
图l 施源器应平行间隔
放疗管在瘤区应适当固定，并放置不透X线的小金属夹标记以便术后确定CTV及放疗管的位置。对于多条放疗管的放置，Alektiar和Dibiase等［20~21］介绍可通过定位栏实行，特别适用于腹腔、胸腔以及瘤床较开阔、不易固定、容易造成移位的部位。放疗管的选择应根据放射性核素籽粒的大小来确定。放疗管可行经靶区后两端穿出皮肤，要求在靶区的施源器不能扭曲或成角过大(不宜超过20°)，否则出源受阻或源不到位，直接影响疗效。术毕在放疗管中放置特制的塑料芯可以有效防止施源器的扭曲或被压扁。如果放疗管一端穿出皮肤，则要求埋置端为末段封闭的盲端，以保证放疗时放射源籽粒在放疗管中。治疗时机的选择：传统放射生物学认为，肿瘤细胞在有氧状态下易被射线杀灭。术后几日内残留的肿瘤细胞处于相对有氧状态，属于相对敏感期，此时给予近距离放疗比切口愈合后给予外放射治疗更有效。如果近距离放疗作为唯一的辅助放射治疗，后装放疗应在手术第5天后，病人度过了手术及麻醉的危险期立即实行；如果后装放疗作为外放射治疗的补充治疗。剂量小于20 Gy时，后装放疗可于手术2～3 d后进行。应强调的是，分割照射的两次照射时间间隔不应少于6 h［14］。有学者认为后装放疗的相对适应证为：①病理诊断为高分级及体积较大的肉瘤，手术难以达到治疗目的；②肿瘤侵犯重要血管、神经、骨结构者；③肿瘤细胞残留或切缘阳性；④以往手术后短期复发病例。
5 展望
放射生物学证明，对于大多数增殖较快的肿瘤(如骨与软组织肉瘤)类似于人早期反应组织，增大每次照射剂量和缩短总的治疗时间可望最大限度杀灭肿瘤。这已在头颈部肿瘤的临床治疗中得到证实。如延长总的治疗时间虽能减轻正常组织急性反应，但降低了肿瘤的控制率。由于后期反应组织具有分割照射敏感性，增大每次照射剂量就会产生严重的后期并发症。这就必然要求，增大单次放射剂量，缩短总的治疗时间，只能在正常组织的耐受性范围内而不增加并发症的发生。近距离放射治疗的并发症主要为血管及神经病变，有报道术中高剂量率照射(IORT)剂量为20 Gy时，外周神经并发症发生率为10％~60％［20~21］。但目前对于外周神经、血管、脊髓、肌肉等多种正常组织，在后装放疗中的放射生物学效应研究甚少，其耐受性更不明确。并且放疗组织的耐受性受照射容积效应、剂量率(低剂量率、高剂量率)、照射方式(分割照射、超分割照射、连续性照射等)等的影响，以及早反应组织和晚反应组织于不同时间出现效应，因此须有合理的实验设计检测外周血管、神经等高危组织后装放疗中的耐受性范围，为临床提供合理的剂量指导。后装近距离放射治疗应用于骨与软组织肿瘤，在我国尚处于萌芽阶段，临床资料有待于积累。
随着三维适形放疗(3-dimensional conformal therapy)又称调强放射治疗等新技术的发展，既能提高疗效又能降低正常组织副反应的新放射治疗技术越来越引起人们的兴趣。调强放疗的照射野可以根据入射方向上靶体积的投影、厚度、人体曲面、不均匀组织、敏感器官等因素的影响，调整射线的形状和照射野内诸点的射线强度，使得在三维空间内不仅使高剂量范围完全包括临床靶体积，且周围正常组织接受低剂量照射。但三维立体适形放射存在设备投入大、为其服务人员多、维护复杂等问题，对于一般非癌症中心的综合医院来说，投入和产出不成比例，故不易推广；相反近距离放疗投入少，适应证广，技术要求不高成为优点。高剂量率(＞12 Gy／h)的后装放疗应用时间还较短，尚有待于临床积累资料观察对比结果。
参 考 文 献
１． Pisters PWT,Harrison LB,Leung DHY,et al.Long-term resul滨州医学院学报２００５年2月第２８卷第１期 BMC Journal (Journal of Binzhou Medical College)，Feb.2005,Vol.28,No.1
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