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【关键词】充血性心力衰竭；药物；血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
近10余年来，随着人们对充血性心力衰竭(CHF)的发病机制和病理生理进一步了解，CHF的治疗有长足的进展。当前CHF药物治疗新策略的核心是神经内分泌阻断药。临床研究显示，CHF时神经内分泌系统被激活，促使病变发展和恶化，而CHF病变的发展和恶化又可进一步激活神经内分泌系统，如此形成恶性循环，导致进行性心衰及死亡。神经内分泌阻断药可打破这种恶性循环，从而可改善CHF的血流动力学变化，减轻症状和增加运动耐量，使心功能升级，并可降低病残率和病死率。当前CHF药物治疗的新策略可分为两部分：①已被循证医学证实其疗效和安全性的治疗策略（可在临床常规应用）；②临床试验已显示很大希望，尚需进一步试验证实其疗效和安全性的治疗策略。
1可在临床常规应用的治疗新策略
1.1ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂［１，２］ＡＨＡ／ＡＣＣ的治疗指南和国内的治疗建议均将ACE抑制剂(ACEI)作为收缩性心衰的首选药物，但目前国内外医院治疗收缩性心衰应用ＡＣＥ抑制剂都不够普遍。
１．１．１应用指征和病例选择：任何病因引起的心脏病特别是冠心病、高血压、心肌病、反流性心瓣膜病等，经超声心动图或放射性核素心室造影证实LVEF＜０.４０者，不论有无症状均为ACE抑制剂的应用指征。ACE抑制剂除了治疗心衰外，还可预防心衰的发生。ACE抑制剂的绝对禁忌证文献多有提及，此处不再赘述，对其相对禁忌证低血压、肾功不全在此稍加讨论。①低血压：综合欧洲心脏病学会及WHO／老年心脏病学会的意见，收缩压90～１００ ｍｍＨｇ不伴有低血压相关症状者可使用ACE抑制剂，应参照以下“应用注意事项”。②肾功不全：血肌酐轻度增高(＜２００ μｍｏｌ／Ｌ)仍可使用ACE抑制剂。CONSENUS试验表明，血肌酐增高的CHF患者病死率增高，但服用ACE抑制剂获益也最明显。重度CHF患者服用ACE抑制剂后血肌酐可增高10%～１５％，继续服用，血肌酐可保持稳定或下降。一般认为血肌酐＞２２５ μｍｏｌ／Ｌ(３ ｍｇ／ｄｌ）则应停用。
1．１．２应用注意事项：当前用于临床的ACE抑制剂有10余种之多，其药理作用大体相似，主要差别在于药代动力学。多数学者主张对CHF患者采用长效制剂如依那普利、赖诺普利等。使用任何一种ACE抑制剂都应从小剂量开始，如能耐受，每3～７日倍增1次剂量，尽可能用至临床试验量(见表1)。用药过程中应密切监测血生化(特别是血钾、肌酐)及血压变化。血钾＞５.５ｍｍｏｌ／Ｌ者应慎用或停用。ＡＣＥ抑制剂与利尿剂合用可加重低血压，血压偏低患者服用ACE抑制剂前，应停用利尿剂2～３ d，至少24 h。首次剂量最好在睡前服用，以免发生“首剂反应”。血容量过低和血钠过低可加重低血压和肾功能不全。服用ACE抑制剂患者应适当控制利尿剂用量，以免发生血容量过低和低钠血症。非固醇类抗炎药(NSAIDs）可加重肾功不全，应避免合用。
表1CHF患者ACE抑制剂用量（略）
１．１．３与其他心血管药物的相互作用：ACE抑制剂与利尿剂合用可增加钠的排泄；与地高辛合用无不利的相互作用；与β受体阻滞剂合用有相加的疗效，可进一步降低CHF患者病死率；大剂量阿司匹林可能减弱ACE抑制剂的疗效。
１．２血管紧张素(Ang)Ⅱ受体阻滞剂［１，３］AngⅡ受体阻滞剂阻滞AｎｇⅡ受体的作用，其药理作用与ACE抑制剂相似，但有以下不同点：①对缓激肽系统无作用；②AngⅡ受体阻滞剂仅抑制AｎｇⅡ作用于AT１受体，导致AｎｇⅡ对AT２受体的作用增强，这对CHF的利弊尚不肯定；③AｎｇⅠ转变为AｎｇⅡ除ACE途径外还存在非ACE途径，ACE抑制剂只能抑制ACE途径，而AｎｇⅡ受体阻滞剂则可抑制任何途径形成的AｎｇⅡ对AT１受体发生作用。
１．２．１应用指征和病例选择：AngⅡ受体阻滞剂不能作为收缩性心衰的首选药物，主要用于对ACE抑制剂禁忌或不能耐受的患者。应用AｎｇⅡ受体阻滞剂的绝对禁忌证和相对禁忌证与ACE抑制剂相似。低血压、肾功不全者慎用，血钾＞５.５ ｍｍｏｌ／Ｌ者禁用。
１．２．２应用时注意事项：当前用于临床的AｎｇⅡ受体阻滞剂有6种，哪一种对CHF患者最适宜尚不明确，临床试验常用的为缬沙坦(代文)和氯沙坦，肾功不全者慎用坎地沙坦、依普罗沙坦。
１．２．３与其他心血管药物的相互作用：一些临床试验显示，ACE抑制剂与AngⅡ受体阻滞剂合用可增加对心衰的治疗作用，但对病死率无影响。Vａｌ- Ｈeft试验显示，CHF患者服用ACE抑制剂和β受体阻滞剂基础上加服缬沙坦总病死率增加42%（Ｐ＝０.００９），心衰病残率和病死率也有增加趋向(Ｐ＝０.1０）。新近发表的CHARM- Ａdded试验表明，CHF患者不论服用ACEI＋AngⅡ受体阻滞剂(坎地沙坦)或ACEI＋AngⅡ受体阻滞剂再加 β受体阻滞剂均同样有益。
1.3β受体阻滞剂［１，４］β受体阻滞剂的主要治疗作用为延缓和逆转心室功能不全和心衰的进展，降低CHF的猝死率。改善心室功能的作用需数月才能充分显示出来，降低猝死的作用出现较快。
1.3.1应用指征和病例选择：任何病因/任何年龄发生的收缩性心衰服用β受体阻滞剂均能获益，新近发生的CHF如急性心肌梗死后出现者获益最明显。无β受体阻滞剂禁忌证的收缩性心衰(经超声心动图证实LVEF＜0.40)，如无心源性休克、急性肺水肿或大量液体潴留，均可考虑服用β受体阻滞剂。除支气管哮喘外，CHF患者伴有轻度低血压、心动过缓、糖尿病和周围血管疾患者仍可使用β受体阻滞剂，但应从极小剂量开始，加强观察，而且在服用β受体阻滞剂前应停用可能引起低血压、心动过缓的药物。肝功能不全者应慎用β受体阻滞剂，因为多数β受体阻滞剂经由肝脏代谢，肾功不全影响不大，但血肌酐＞200 μmol/L者不宜服用。
1.3.2应用注意事项：经临床试验验证对心衰有效的仅有比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。新近COMET试验显示卡维地洛的疗效优于美托洛尔，使用同等程度的β受体阻滞剂量，卡维地洛组总病死率明显低于美托洛尔组。CHF患者服用β受体阻滞剂均应从极小剂量开始，如能耐受，2～4周增加1次剂量，一般需要2～３个月增至靶剂量(表2)。如患者不能耐受较大剂量，不要过分勉强，小剂量也有一定疗效。CHF患者服用β受体阻滞剂常见的副作用为低血压、心动过缓和心衰暂时恶化。卡维地洛具有扩血管作用，引起低血压者较为多见。每次增加剂量在第1次服药后观察2～3 h，注意血压有无降低。如血压轻度降低，不引起症状且不伴有肾功能恶化，无需处理，继续服用，由于心功能改善，血压可逐渐升至正常。如低血压伴有相关症状，可考虑：①暂缓增加β受体阻滞剂剂量；②控制利尿剂用量，必要时暂时减少ACE抑制剂剂量；③β受体阻滞剂与短效ACE抑制剂(卡托普利)服用时间应间隔2 h以上。如心率≤50次/分，不伴有症状，也无需处理；如伴有无力和呼吸不畅，可减少β受体阻滞剂剂量，如心率过于缓慢而不能耐受β受体阻滞剂者可考虑安放人工心脏起搏器。开始服用β受体阻滞剂时，心衰可暂时恶化，如体重增加≥2 kg，即使无症状，也应限制盐摄入，增加利尿剂剂量，暂停增加β受体阻滞剂剂量；如有明显液体潴留和呼吸困难，除增加利尿剂和ACE抑制剂剂量外，还可加用地高辛， β受体阴滞剂剂量可暂时减少1/2。CHF患者服用β受体阻滞剂后，尽可能不要完全停用，停用β受体阻滞剂可增加猝死的危险，对病情不会有根本的改善。
1.3.3与其他心血药物的相互作用：β受体阻滞剂与ACE抑制剂合用有相加的疗效；与利尿剂无不利的相互作用；与地高辛合用可增加使用地高辛的安全性，减少恶性室性心律失常的发生。
表2β受体阻滞剂治疗心衰剂量递增方案β受体阻滞剂〖略〗
１．４醛固酮受体拮抗剂［５］CHF时R- Ａ- Ａ(肾素- 血管紧张素- 醛固酮)系统被激活，AｎｇⅡ合成增加，通过AT１受体介导刺激肾上腺皮质分泌大量醛固醇，心衰患者血醛固酮浓度可比正常高20余倍。体内醛固酮增加，不仅促使钠水潴留，血钾降低，而且可促进心肌纤维化和大血管重钩，抑制心肌细胞摄取去甲肾上腺素，使血中去甲肾上腺素浓度升高，从而诱发冠状动脉痉挛和室性心律失常，增加猝死的危险。ACE抑制剂对醛固酮的抑制作用是暂时和不完全的。临床观察到CHF患者经ACE抑制剂治疗一段时间后，血醛固酮浓度重新升高，称为醛固酮逃逸现象，此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。RALES试验显示，重度心衰患者在服用ACE抑制剂、袢利尿剂和地高辛的基础上加用螺内酯可明显降低心衰病死率和住院率。EPHESUS试验显示，急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用ACE抑制剂和β受体阻滞剂的基础上加用新型醛固醇受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)可明显降低所有原因病死率和心血管病死率(主要由于猝死率降低)。
1．４．１应用指征和病例选择：AHA／ＡＣＣ建议重度心衰患者经ACE抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂治疗后，病情仍不缓解者可加用小剂量螺内酯。服用螺内酯前应测定血钾和血肌酐，血钾＞5.5 ｍｍｏｌ／Ｌ、血肌酐＞２００ μｍｏｌ／Ｌ者不应使用。
１．４．２使用方法和注意事项：螺内酯应从小剂量(20～２５ ｍｇ／ｄ）开始，每周测定1次血钾，如8周后血钾无变化，可增量至40～５０ ｍｇ／ｄ；如血钾＞５.５ ｍｍｏｌ／Ｌ，应减量至12.5 ｍｇ／ｄ(或25 ｍｇｑｏｄ）。
１．４．３与其他心血管药物的相互作用：与失钾利尿剂合用，可保持血钾在正常水平；与ACE抑制剂、β受体阻滞剂合用，有相加的疗效，可进一步降低心衰病死率和病残率；地高辛可刺激醛固酮分泌，当其与螺内酯合用，可增加使用地高辛的安全性而不影响其疗效。
2尚需临床试验进一步验证其疗效和安全性的新策略
2.1高渗盐水合并大剂量呋塞米［６］高渗盐水和呋塞米都是老药，但高渗盐水合并大剂量呋塞米治疗难治性心衰却是一个新理念，一个向传统观念挑战的新策略。Licata等认为难治性心衰的心功能很难改善，高渗盐水可恢复动脉有效血容量，改善肾灌注，促使Nａ＋通过近曲小管输送至亨利袢升支厚段(呋噻米作用部位)，配合大剂量呋噻米静滴可起到明显的排钠利尿作用；不仅如此，动脉有效血容量恢复后可抑制神经内分泌系统活性，降低血AngⅡ和醛固酮水平，从而改善预后。此外，高渗盐水还可能改善心功能，增加心肌收缩力。Paterno(2000)、Ｌicata(2003)先后报道167例难治性心衰使用高渗盐水合并大剂量呋噻米治疗，均取得满意疗效，心功能明显升级，症状明显缓解，治疗组利尿作用及尿钠含量比对照组明显增加，血钠比对照组明显增高，治疗组再住院病例明显减少（P＜0.05），死亡病例也明显减少(Ｐ＜０.００１）。笔者对数例难治性心衰采用上述治疗方案，也取得满意疗效，患者均能耐受，无明显副作用。
２．１．１应用指征和病例选择：治疗对象为难治性心衰，心功能Ⅳ级经ACE抑制剂、地高辛、大剂量呋塞米(250～５００ ｍｇ／ｄ）及(或)利尿剂联合治疗(呋塞米＋双氢克尿塞＋螺内酯)，病情不见好转者，年龄及病因不限，血肌酐＜２ ｍｇ／ｄｌ(176.８ μｍｏｌ／Ｌ）、尿素氮≤６０ ｍｇ／ｄｌ(21.４２ ｍｍｏｌ／Ｌ）。
２．１．２应用时注意事项：入院前测定体重、血压、心率及血生化（钠、钾、氯、肌酐、尿素氮、尿酸、血糖)，拍摄胸片及进行超声心动图及心电图检查。治疗过程及出院前重复胸片、心电图及超声心动图检查。禁服NSAIDｓ。治疗方案为高渗盐水(1.4％～４.６％)150 ｍｌ＋呋噻米500～１０００ ｍｇ静滴30 ｍｉｎ，每日2次。高渗盐水的浓度根据测得的血钠值而定。血钠＜125 ｍＥｑ／Ｌ输入4.6%盐水；血钠126～１３５ ｍＥｑ／Ｌ输入3.5％盐水；血钠＞１３５ｍＥｑ／L输入1.4％～２.４％盐水。疗程一般6～１２ d。每日补钾20～４０ ｍＥｑ，盐摄入量7 ｇ左右(120 ｍｍｏｌ），液体摄入量＜１０００ ｍｌ／ｄ，原有标准治疗方案不变。每日测体重(早餐前)，24 h尿量，血压，血、尿钠、钾含量等。根据患者的体重、尿量、血压及瘀血的症状和体征调整呋塞米的剂量。待患者病情稳定、心功能升至Ⅱ级，停止静注高渗盐水，呋塞米改为口服(250～５００ ｍｇ／ｄ)，口服氯化钾或其他钾盐，盐摄入量和液体摄入量保持不变。每1～２周随访1次。
２．１．３与其他心血管药物的相互作用：大剂量呋塞米可引起血钾过低，应注意补钾，否则可引起洋地黄中毒。卡托普利可减少呋塞米从肾小管排泄，降低其利尿作用。
2.2精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂［７，８］ＡＶＰ或称抗利尿激素(ADH)是一种非肽类激素，由脑垂体后叶所分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。现知AVP有三种受体：V１ａ受体主要位于血管平滑肌，当AVP活性增加时可引起血管收缩，在心肌则可引起心肌肥厚；V１ｂ受体位于脑垂体前叶，当AVP活性增加时可引起ACTＨ分泌，从而增加醛固酮的释放；V２受体位于远曲小管，当AVP活性增加时促使游离水重吸收。慢性CHF患者由于动脉压降低和动脉有效血容量减少，AVP分泌明显增加，导致容量负荷过重和血钠降低，减弱利尿剂的利尿作用，对心衰的血流动力学和心肌重塑产生不利的影响，并可加强去甲肾上腺素和AｎｇⅡ的作用。当前用于临床的口服AVP受体拮抗剂有V２受体拮抗剂Tolvaptan和V１ａ／Ｖ２受体拮抗剂Conivaptan。根据Lee等的使用经验，心衰患者服用Tolvaptan后可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症患者的血钠水平，并能减轻体重和瘀血症状；心衰患者服用Conivaptan后PCWP和右房压力降低，心率和血压无明显改变。至于AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性，与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。
２．３内皮素受体拮抗剂［９］内皮素(ET)- １为缩血管肽类，由血管平滑肌细胞合成，其主要作用为维持肺循环血管阻力。CHF患者血ET- １水平增高，为形成周围血管阻力增高的重要因素之一，且可促使心室功能减退和液体潴留。CHF患者血ET- １水平与心衰症状和血流动力学恶化程度呈正相关，为预后不良的重要指标之一。因此，ET- １受体也成为心衰治疗的靶点。当前用于临床的ET- １受体拮抗剂有波生坦(Bosentan)和达洛生坦(Ｄarusentan)。动物实验和临床试验显示两者的疗效大体相似，波生坦和达洛生坦都能改善心衰动物的血流动力学变化，防止左室扩张和肥厚，增加钠排泄，甚至可改善生存率。波生坦临床试验结果不够理想。较大剂量临床试验(REACH- Ⅰ)虽能改善心衰患者症状和血流动力学变化，但因转氨酶明显升高而提前结束。小剂量波生坦临床试验(ENABLE)未能显示其疗效优于安慰剂。达洛生坦迄今还缺乏较大样本的随机临床试验证实其疗效和安全性。
２．４利钠肽(Natriuretic peptide,NP)系统［８，１０］利钠肽系统由数种NP组成，其中最重要的是心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)。这两种利钠肽主要由于心房受牵扯而产生，在进行性心衰患者心室肌也可产生。ANP和BNP均具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用，此外，还可抑制肾素分泌，减少AｎｇⅡ和醛固酮释放，降低交感神经活性，ANP还可能松弛肾小球入球小动脉，增加肾小球滤过率(GFR)，CHF患者血浆NP水平比正常明显增高，但实际上仍呈相对缺乏。这可能由于NP受体下调、机体对NP产生抵抗致反应性减弱，还可能由于降解NP的中性内肽酶(NEP)活性增加等。外源性NP用于治疗心衰已有多年历史。美国2001年批准人工合成的BNP(Nesiritide)用于治疗心衰。临床试验显示BNP可改善心衰的血流动力学变化，增加利尿作用，降低动脉压而不增加心率，很少引起心律失常，且不激活R- Ａ- Ａ系统。新近临床试验表明，BNP对急性心衰安全、有效，其改善血流动力学作用优于硝酸甘油，促心律失常作用则远比多巴酚丁胺少见。口服NEP抑制剂用于治疗心衰也取得一定的疗效，但长期应用逐渐失效，有人认为与R- Ａ- Ａ系统活性增高有关。于是兼有NEP和ACE抑制作用的血管肽酶Vasopeptidase)抑制剂Ompatrilat被合成并用于临床。新近临床试验显示，Ompatrilat不宜用于心衰的长期治疗。
２．５抗肿瘤坏死因子CHF患者血中炎性细胞因子如TNF(肿瘤坏死因子)等含量显著升高，而且TNF表达水平与心衰严重程度直接相关。近年来发现P７５TNF受体融合蛋白(Etanercept)可阻止TNF与受体相结合，具有特异的抗TNF作用。动物试验显示，Etanercept可降低血TNF水平，增加运动耐量和射血分数，减轻心衰的进展。但Ⅲ期临床试验(RENAISSAN- ＲＥＣＯＶＥＲ）未能发现Etanercept对心功能Ⅱ～Ⅳ级心衰患者有益，而且可能增加病死率。十分遗憾的是动物试验结果并未能转化到临床疗效，其发生分歧的机制有待于进一步的研究和试验。
参考文献
１． Poole- Wilson PA．ACE inhibitors and ARBs in chronic heart failure:The established,the expected and the pragmatic［Ｊ］．Ｍed Clin N Am,2003,87:339
２． 中华医学会心血管病学会、中华心血管病杂志编辑委员会．慢性收缩性心衰的治疗建议［Ｊ］．中华心血管病杂志，2002，30（1）：7
３． Coats ATS.Angiotensin type- １ receptor blockers in heart failure［Ｊ］．Ｐrogr Cardiovasc Dis 2002，４４：２３１
４． Cleland JGF.β- ｂlockers for heart failure:Why,which,when and where［Ｊ］．Ｍed Clin N Am,2003,87:339
５． Rajagoplan S,Pitt B.Aldosterone as a target in congestive heart failure［Ｊ］．Ｍed Clin N Am 2003,87:441
６． Licata G.Effects of high- dose furosemide and small volume hypertonie saline solution infusion in comparison with a high- dose furosemide as bolus in refractory congestive heart failure:long term effects［Ｊ］．Ａｍ Ｈeart J,2003,145:459
７． Lee CR,Watkins ML,Ratterson JH，et al.Vasopressin:a new target for the treatment of heart failure［Ｊ］．Ａｍ heart J,2003,146:9
８． Costello- Ｂoerrigter LC,Boerrigter G,Burnett JG.Revisiting salt and water retention:new diuretics,acquaretics and natriuretics［Ｊ］．Ｍed Clin N Am,2003，８７：４７５
９． Speiker Le,Lüscher T.Will endothelin receptor antagonists have a role in heart failure［Ｊ］.Med Clin N Am,2003，８７：４５９
１０． 张文博．心血管药物应用的新进展［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，2002．１３７～１３８
滨州医学院附属医院心内科滨州市256603