坎地沙坦对高血压患者颈动脉重塑的影响

【摘要】  目的 观察坎地沙坦是否能够改善高血压患者的颈动脉重塑。 方法 对60例经过常规检查符合入选标准的原发性高血压患者，给予以坎地沙坦为基础的联合小剂量氢氯噻嗪的降压治疗24周，于试验前、试验结束后超声检测其颈动脉的内膜中层厚度和内径。结果 坎地沙坦治疗24周后，患者颈动脉内膜中层厚度减小，内径增大，P值均<0001。结论 高血压患者应用以坎地沙坦为基础的降压治疗可改善动脉重塑。

【关键词】  高血压；颈动脉内膜中层厚度；坎地沙坦

    The effect of candesartan on the carotid intimamedia thickness in hypertension

    LIU Junde ZHANG Bingkui

    Department of Internal Medicine, Binnan Hospital of Shengli Oil Field, Binzhou 256606

    【Abstract】 Objective To observe what is the candesartan effects on the carotid intimamedia thickness(IMT) in hypertensive patients. Methods 63 essential hypertension patients, who had gone through routine examinations and fit the selective normal, were given the antihypertensive therapy based on candesartan and add low dose hydrochlorothiazide for 24 weeks. Their carotid intimamedia thickness and the inner diameter(ID) of the lumens were detected at baseline and 24 weeks after antihypertensive therapy. Results After 24 weeks, the average IMT decreased, and the average ID increased, all P<0.001. Conclusion The antihypertensive therapy based on candesartan has a significant effecacy to ameliorate the carotid artery remodeling.

    【Key words】 hypertension,carotid intimamedia thickness,candesartan

    随着对心脑血管病变的深入了解，人们认识到血管结构及功能改变是各种心血管事件发生、发展的基础，早期发现和干预血管病变是延缓和控制高血压患者心血管事件的重要措施。 许多临床试验都证明了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)良好的降压效果以及其降低血压以外的心血管保护作用，但这些研究大多是以事件为基础的，其中以血管重塑等中间终点为基础的临床试验很少，本研究拟通过观察以坎地沙坦为基础的降压治疗对原发性高血压患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)的改变，来探讨坎地沙坦对高血压患者颈动脉血管重塑的影响。

    1 资料与方法

    11 病例选择 病例自2006年2月1日—2006年10月1日间的门诊、住院病人，共获得60例的完整资料，其中男38例，女22例；年龄45~67岁，平均年龄为(58.33±4.66)岁。各组的其他一般情况见表1。根据JNC7(美国高血压预防、检测、评价和治疗全国委员会第7次报告)所制定的血压水平和分类标准，选择1级或2级原发性高血压患者，初次确诊或未正规治疗且停用降压药物已经2周以上；年龄35～70岁；近2周内无急性感染病史。并除外冠心病及其他原发性心脏? ⒃⑿愿哐购喜⒀现匕昴ぜ膊  ⒀现馗紊龉δ懿蝗⑿脑嗤饪剖质酢⑻悄虿  ⒀灰斐！⒛宰渲小⒍喾⑿源蠖鲅住⒙龉苎住⒅琢觥⒙愿腥拘约膊〉然颊摺Ｋ婊≡裨⑿愿哐够颊吖?0例。中止标准：对坎地沙坦或者氢氯噻嗪过敏或不能耐受、高血压危象、出现严重感染性疾? ⑼馍嘶蚴质酢Ａ硗猓缴部梢愿莼颊叩募敝⑶榭鼍龆ㄍＲＨ胙』颊呔觳檠９妗⒛虺９妗⒏紊龉δ堋⒀恰⒀⒌缃庵省⑿牡缤迹?个月后复查上述项目，发现符合排除标准者，即从实验中剔除。

    12 用药方法 药物选用坎地沙坦酯片(Candesartan Cilexetil，商品名迪之雅，迪沙药业集团有限公司；8 mg/片），按照JNC7的要求根据血压水平启动降压治疗：1级高血压水平单药治疗，给予迪之雅8 mg/d；2级高血压水平联合药治疗：给迪之雅8 mg/d，以及氢氯噻嗪12.5 mg/d；1个月后根据患者对降压药物的反应情况调整药物的剂量。血压控制不理想以调整药物剂量和给药次数为主。疗程时24周，使血压控制(8～12周内)<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)即为达标。服药期间停服对观察指标有影响的药物，不改变生活方式和饮食习惯。

    13 血压测定及分级标准 所有入选者均于坐位休息15 min以上，用台式水银血压计测量右上肢肱动脉血压，以柯氏第1、5音为准，测量3次取均值；患者血压分级根据JNC7的标准，即1级高血压（SBP为140～159 mm Hg或/和DBP为90～99 mm Hg）和2级高血压（SBP≥160 mm Hg或/和DBP≥100 mm Hg）。

    14 颈动脉超声检查 采用滨南医院门诊彩超室LOGIQ7型彩色超声诊断议（美国通用电气公司），超高频探头，频率75～100 MHz。所有研究对象由一位高年资超声医师检测。观测数据来自于患者服药前及服药24周后颈动脉超声测量值。患者取仰卧位，①取样部位：双侧颈总动脉、双侧颈动脉分叉处、双侧颈内动脉颅外段；②颈部动脉观察指标：颈动脉内膜中层厚度(IMT)、颈动脉内径(ID)及IMT/ID，同一个体位治疗前后分别测量双侧三处取样部位的IMT、ID，并取均值，计算IMT/ID比值。按照2004年中国高血压防治指南中对靶器官的损害的定义，将IMT增厚的定义为：颈动脉系统任意一点IMT≥0.9 mm。

    15 统计学分析 数据处理采用SPSS 13.0软件。各项参数的数值以x±s表示，对数据进行正态性检验后，使用t检验对均数进行统计学分析，以 P<005为差异有统计学意义。

    2 结果

    入选的70例患者中，共有 10 例中途退出：2例失访，3例因为经济因素没有坚持用够24周坎地沙坦，5例实验结束前发现血脂异常而加用降脂药物。

    2.1 对血压的影响 坎地沙坦（必要时联合氢氯噻嗪）治疗24周后，较基线水平，收缩压及舒张压均降低(P<0001)，心率亦降低(P<0001)，见表1。

    2.2 对颈动脉超声检查指标的影响 坎地沙坦（必要时联合氢氯噻嗪）治疗24周后，较基线水平，IMT减小(P<0001)，ID值增加(P<0001)，IMT/ID比值减少(P<0001)，三者差异均有统计学意义，见表1。表1 坎地沙坦治疗前后高血压患者血压及  颈动脉超声检查指标的变化

    3 讨论

    原发性高血压患者在压力负荷、体液因子改变等多种因素作用下可产生不同程度的血管重塑，不仅包括了由于基因组表达改变引起的分子、细胞和间质的改变，进而也包括了血管形态学的原发和继发改变。原发性高血压患者的细胞改变为平滑肌细胞肥大、纤维母细胞增殖，间质的改变为细胞外基质的产生、胶原的聚集。动物试验表明［１］，坎地沙坦可抑制损伤颈动脉内膜平滑肌细胞的增殖，改善血管重塑。临床研究亦表明沙坦类药物可改善高血压患者的心肌重塑，但是对高血压患者血管重塑的影响尚不确定。 Tracz等［２］通过比较冠状动脉造影术与颈动脉超声检测IMT之间的相关性，认为超声检测颈动脉内中膜厚度可以很好的预测冠状动脉狭窄的发生。而且早在1996年，Howard等就已经提出把颈动脉IMT作为冠心病治疗的一个替代终点，认为颈动脉IMT增厚是反映全身动脉粥样硬化的一个早期指标。根据文献报道［３］，高血压是导致血管动脉粥样硬化的重要因素之一，收缩压和脉压与IMT独立相关，因此，有效降低血压是保护血管的重要前提。本研究结果显示，高血压患者服用坎地沙坦（必要时联合利尿药）6个月，取得良好的降压效果，这与文献报道是一致的［４］。目前上市的ARB都是针对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ⅰ型受体(AT1)的。AT1拮抗剂可抑制AngⅡ介导的多种升压效应。作为降压药，坎地沙坦具有以下优点：①与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类比较，沙坦类药物在减少ACEI最常见的干咳不良反应的同时，在受体水平更彻底、更完全地阻断了血管紧张素Ⅱ的不良心血管效应;②与同类AT1阻滞剂比较，坎地沙坦有更好的药代动力学特点，与氯沙坦(科素亚)等同类药物相比有更强的亲和力和更慢的解离性，从而产生更长期、更持久的血管收缩对抗作用；在重复给药过程中，血浆浓度与其疗效呈线性关系，且不受年龄、体重、性别和饮食的影响。③与氢氯噻嗪合用时，坎地沙坦的生物利用度有明显意义的提高。有研究表明，合用25 mg氢氯噻嗪时，坎地沙坦的生物利用度可以提高20%［５］。本研究结果还表明，坎地沙坦加小剂量利尿剂在良好控制血压的基础上，能够改善原发性高血压患者的颈动脉重塑，具体表现为IMT增厚的速度减慢、颈动脉ID增大、IMT/ID比值改善。原发性高血压时，组织血管紧张素转换酶(ACE)表达增加，使得AngⅡ在组织中大量形成，导致血管收缩、平滑肌细胞增殖、内皮细胞受损，促进动脉硬化的形成，从而加剧了高血压的发生和发展，并直接损害心脏、血管、脑及肾脏等重要靶器官。Damiano等［６］进行的研究表明，坎地沙坦用于高血压患者的治疗，可以增加小动脉的内径、降低IMT/R比值，这一点与本研究结果一致。在改善血管重塑方面，ARB与ACEI相比有如下优点:①可以从受体水平完全阻断各种途径生成的AngⅡ的作用，不发生AngⅡ醛固酮逃逸;②仅作用于AT1受体，不影响AT2受体可能介导的有益作用（抗细胞增殖、刺激NO生成等）。当然，入选的患者都是比较单纯的初诊为高血压的病人，没有其他合并症的干扰，也使得坎地沙坦自身具有的优越性得以更好的展现。总之，本研究提示在坎地沙坦的基础上联合小剂量利尿剂可初步起到良好降压效应以外的改善血管重塑的作用，其机制仍需更多的基础研究和临床试验来进一步阐明。

【参考文献】
  ［1］ Masahiko L, Akihiko H, Hiroshi Y, et al. Candesartan Inhibits Carotid Intimal Thickening and Ameliorates Insulin Resistance in BalloonInjured Diabetic Rats［Ｊ］. Hypertension, 2001, 38(6): 12551259.

［2］ KablakZiembicka A, Tracz W, Przewlocki T,et al. Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease［Ｊ］. Heart, 2004, 90(11): 12861290.

［3］ Michael F, Wilmer W. Aortic Diameter, Aortic Stiffness, and Wave Reflection Increase With Age and Isolated Systolic Hypertension［Ｊ］. Hypertension, 2005, 45(4, Part 2) Supplement: 652658.

［4］ Cesarea C, M Lorenzab, Lauraa V,et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension:the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study［Ｊ］. J Hypertens, 2002, 20(11): 22932300.

［5］ Sharon S, Alexandra L. Candesartan cilexetil: An angiotensin II-receptor blocker［Ｊ］. Am J HealthSystem Pharmacy,2000, 57(8): 739746.

［6］ Damiano R，Enzo P，Carolina D，et al. Effect of Treatment With Candesartan or Enalapril on Subcutaneous Small Artery Structure in Hypertensive Patients With NoninsulinDependent Diabetes Mellitus［Ｊ］. Hypertension , 2005, 45(4, Part 2) Supplement: 659665.

作者单位：胜利油田滨南医院内科 滨州市 256606