罗格列酮治疗2型糖尿病合并脂肪肝的临床观察

【摘要】  目的 临床观察胰岛素增敏剂罗格列酮对2型糖尿病合并脂肪肝患者治疗的有效性和安全性。方法 分析31例2型糖尿病合并脂肪肝患者应用罗格列酮治疗前后血常规、血糖、血脂、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、体重、血压、肝功、肾功、C反应蛋白、肝脏B超、尿常规等变化及不良反应。结果 治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白、血TG、C反应蛋白水平较治疗前有显著下降，胰岛素敏感性明显上升。复查肝脏B超提示8例患者脂肪肝消失。监测肾功能、血尿常规、心电图等均无异常变化。治疗过程中出现双下肢浮肿4例，继续观察1~2周或适当加用利尿剂后消退；无明显胃肠道反应、低血糖反应等。结论 罗格列酮降糖效果确切，并有一定降压、调脂的作用，使肝内脂肪浸润减少，副反应轻微，对2型糖尿病合并脂肪肝患者有良好的疗效及安全性。

【关键词】  罗格列酮；糖尿病，非胰岛素依赖型；脂肪肝

    The clinical observation of rosiglitazone for treatment of type 2 diabetics with fatty liver

    LIU Tonggang SHA Kaihui ZHANG Li et al

    Clinical Institute of Binzhou Medical University,Binzhou 256603

    【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of rosiglitazone for treatment of type 2 diabetics with fatty liver. Methods The fasting plasma glucose (FPG), lipids, fasting insulin, HbA1c, blood pressure , CRP, liver function , renal function and Bmode ultrasonography of liver were analysed before and after treatment of rosiglitazone in 31 type 2 diabetic patients with fatty liver At the same time, the adverse effects of rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetics with fatty liver were observed.Results The results showed that rosiglitazone reduced FPG, TG , CRP, and HbA1c levels respectively. The mean levels of ALT were reduced slightly after treatment. The result of backchecked Bmode ultrasonography of liver showed the image of fatty liver disappeared in 8 patients after treatment. The renal function, ECG and routine examination of blood and urine had no apparent changes after treatment .The edema of lower limb which was occurred in patients in the process of treatment would fade away after observation continuously or treatment of diuretic for 12 weeks .The adverse effects of rosiglitazone were slight.Conclusion This result provides an efficacy in metabolic control and a safety profile of rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetics with fatty liver.

    【Key words】 rosiglitazone,type 2 diabetics, noninsulin dependent,fatty liver

    2型糖尿病常合并脂肪肝的患者往往存在不同程度的肝功能受损,罗格列酮对2型糖尿病治疗的有效性和安全性已得到了证实［１］。国外报道,使用罗格列酮治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，在伴随外周组织胰岛素敏感性的改善和血浆胰岛素水平下降的同时,可有效地降低ALT水平、明显减少肝脂肪变性［２］。但罗格列酮对2型糖尿病合并脂肪肝患者的治疗有效性和安全性报道较少,为此我们应用罗格列酮对2型糖尿病合并脂肪肝患者的治疗有效性和安全性进行了初步临床观察。

    1 对象与方法

    1.1 对象 所有的入选患者均来自本院2001年6月—2003年4月内分泌科门诊和住院病人。入选标准: (1) 按1999年WHO 标准诊断的2型糖尿病患者,病程在1年内。(2) 经B超检查诊断为脂肪肝。B超诊断脂肪肝标准: ①肝实质呈点状高回声(肝回声强度>脾、肾回声)。②肝深部回声衰减,+ ～++ 。③肝内血管显示不清。凡具第1项加第2、3项中之任一项者诊断脂肪肝。（3）无严重肝损害(ALT 正常上限3倍)。（4）经病史询问, 乙肝三项指标检测,甲、丙、? ⑽煨透窝撞《究固搴妥陨砻庖咝钥固寮觳?排除酒精性、自身免疫性和病毒性肝? Ｈ胙』颊吖?1例, 男性14例,女性17例,平均年龄(507±75)岁。

    1.2 方法 所有入选的2型糖尿病合并脂肪肝患者给予糖尿病饮食及原有药物治疗及运动治疗；同时服用罗格列酮,起始剂量为每日4 mg ,观察疗效及安全性。其间可依据血糖水平调整用量在4～8 mg/d ,观察48周。所有入选患者分别于治疗前、治疗后测身高、体重、血压、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、高敏C反应蛋白（hsCRP）、血甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、肝功、肾功、血尿常规以及肝脏彩色多普勒B超、心电图。根据身高、体重计算体重指数（BMI）=体重/［身高（m）2］。胰岛素敏感指数ISI=1/（FINS×FPG）。用稳态模型计算胰岛素抵抗指数HOMAIR=(FINS×FPG)/22.5。以上两指标均为非正态分布，按其自然对数计算。比较两组治疗前后的改变，进行统计学处理。观察治疗前后血糖、血脂、体重、血压、肝功、肾功、高敏C反应蛋白、血尿常规、肝脏B超等变化及不良反应。

    1.3 统计学处理 正态分布计量资料以（x± s）表示,应用相关资料配对t检验；非正态分布计量资料,正态转换后,使用相关资料配对t检验。统计软件为SPSS100。

    2 结果

    2.1 治疗前后一般指标变化见表1，治疗后空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、血压、血hsCRP水平较治疗前下降有统计学显著性（P＜001）。BMI治疗前后无明显变化（P＞005）。治疗后ISI有明显上升，上升约71%；HOMAIR有明显下降，下降约38%。

    2.2 治疗前后血脂变化见表2，治疗后血TG水平较治疗前下降有统计学显著性（P＜005），HDLC水平较治疗前升高有统计学意义（P＜005）,TC、LDLC水平改善不明显（P＞005）。

    2.3 治疗前后肝功变化见表3，治疗后ALT、AST、γGT、ALP较治疗前下降有统计学意义（P＜005）。表1 2型糖尿病合并脂肪肝患者应用罗格列酮治疗前后一般指标的变化表2 2型糖尿病合并脂肪肝患者应用罗格列酮治疗前后血脂的变化 表3 2型糖尿病合并脂肪肝患者应用罗格列酮治疗前后肝功的变化

    24 治疗后复查肝脏B超提示8例患者脂肪肝消失，查百分率的可信区间表，在n=29和x=8的交叉点处上，下限界值为13和47，即经罗格列酮治疗48周后脂肪肝消失率的95%可信区间为13%~47%。

    25 治疗过程中，监测肾功能、血尿常规、心电图等均无异常变化。治疗过程中出现双下肢浮肿4例，继续观察1~2周或适当加用利尿剂后消退；无明显肾功能损害、胃肠道反应，低血糖反应，无贫血、粒细胞减少、皮肤异常变化。

    3 讨论

    2%~55%的2型糖尿病患者通过B超检查可以发现脂肪肝［３］ 。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是2型糖尿病的一种常见并发症，主要发生于肥胖者。临床上大部分患者无症状,或仅表现轻度ALT升高和肝大［４］。越来越多的研究显示, IR 与NAFLD的发病密切相关,NAFLD患者普遍存在IR ,不论是否伴有肥胖、是否存在糖代谢异常,多数患者的Ins 水平升高、胰岛素敏感性下降［５］。2型糖尿病患者由于外周IR，使胰岛素抗降脂作用下降，导致游离脂肪酸（FFA）增多、高胰岛素血症［６］。高FFA反馈抑制毛细血管内皮表面脂蛋白脂解酶的活性，导致极低密度脂蛋白（VLDL）清除率下降，血浆中TG水平增高。同时高胰岛素血症时肉碱脂酰转移酶受抑制，使肝细胞内FFA酯化成TG，并沉积于肝细胞内导致肝脂肪变性，从而促使了脂肪肝的形成。尽管肥胖是NAFLD的重要危险因素,但是减肥对于改善脂肪肝并非绝对有效。同样,单纯依靠控制血脂和血糖等措施亦很难逆转脂肪肝，至今NAFLD尚无特效治疗方法［７］。因为IR被认为是2型糖尿病性脂肪肝的重要发病机制，通过应用罗格列酮、二甲双胍以及瘦素改善IR以减少肝细胞内脂质沉积，理论上应是防治NAFLD的重要措施，但具体效果及安全性缺乏大宗正规临床试验证实。罗格列酮是一种高度选择性和高效的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂，与PPARγ结合后,可提高胰岛素敏感性,抑制外周脂肪组织分解,使进入肝脏的FFA 减少,减轻肝脏TG 蓄积,改善NAFLD。研究证实, 罗格列酮可改善肝脏脂肪变性,降低肝脏脂质含量,并使ALT、AST 水平下降［８］。此外,脂联素可抑制单核细胞向巨噬细胞转化、抑制成熟巨噬细胞的吞噬活性,具有抗炎症的作用。由此推断，罗格列酮还可能通过升高脂联素水平等机制而具有抑制脂肪肝向脂肪性肝炎发展的作用。此外，罗格列酮可明显减少白色脂肪组织,并促进棕色脂肪组织的产热过程,从而减轻体重、增加脂肪组织的胰岛素受体数量、改善高血糖及高胰岛素血症状态,其作用与瘦素的减少有关［９］。本研究结果显示，经服用罗格列酮治疗48周后，空腹血糖、糖化血红蛋白、血压水平较治疗前有明显下降（P<001），说明罗格列酮在2型糖尿病合并脂肪肝患者中降糖效果确切，并有一定降压作用；治疗后血TG水平明显下降（P <005），HDLC水平较治疗前升高（P<005）,TC、LDLC水平改善不明显，此结果与国外报道的文献相符［１０，１１］。ALT升高是肝细胞损伤可靠的预测指标。治疗后ALT水平较前轻度下降，提示罗格列酮对肝功无损害。在治疗中未发现明显的毒副作用，对肾功能、血液系统无影响。少数患者出现双下肢浮肿，继续观察1～2周或适当加用利尿剂治疗后症状改善。另外，近几年有研究显示罗格列酮具有抗炎效应［１２］，而本研究结果亦显示经罗格列酮治疗后高敏C反应蛋白降低值有统计学意义，进一步证实了罗格列酮的抗炎效应。由于本研究样本量不大，采用自身对照，研究时间相对较短，故研究结果可能出现偏倚，有待进一步扩大样本，增加对照组，以进一步研究探讨罗格列酮治疗2型糖尿病性脂肪肝的作用机制。总之，罗格列酮降糖效果确切，并有一定降压、调脂的作用，通过改善外周组织中胰岛素的敏感性，降低胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗，使肝内脂肪浸润减少，副反应轻微，对2型糖尿病合并脂肪肝患者有良好的疗效及安全性。

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作者单位：1 滨州医学院临床学院 滨州市 256603；2 滨州医学院护理系