激素对胸腺影响的研究进展

【关键词】  胸腺；激素；细胞凋亡

胸腺是产生T细胞的中枢免疫器官，自青春期开始，胸腺逐渐退化。胸腺退化的过程中，机体细胞免疫能力降低，抵抗疾病的能力逐渐减弱，发生疾病，逐渐衰老。胸腺退化是衰老最直接的原因之一［1］。胸腺退化的原因是各种因素导致胸腺细胞死亡，而导致胸腺细胞死亡的因素主要包括物理因素、生物活性因子和激素，其中，激素是最重要的因素［2］。现将激素对胸腺的作用综述如下。

    1  垂体激素

    1.1  生长激素  生长激素(GH)是脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种含氮激素，它促进胸腺的物质代谢与生长发育。GH发挥作用需要胰岛素样生长因子1(IGF1)的介导和协同。IGF1和它的受体在免疫系统广泛表达，包括外周淋巴细胞、胸腺的上皮细胞和免疫系统多种细胞（如T细胞和胸腺细胞）。GH/IGF1可逆转老年患者和衰老动物中胸腺皮质未成熟细胞的减少,阻止胸腺素合成的降低,恢复退化了的胸腺形态结构。IGF1还可阻止前胸腺细胞的凋亡,并促进胸腺细胞向T淋巴细胞的分化。其作用机制是IGF1与受体结合后,激活IGF1受体的β链酪氨酸激酶活性,通过磷脂酰肌醇3激酶信号转导途径,促进抗凋亡蛋白Bcl2的产生,从而抑制胸腺细胞凋亡。Smaniotto 等［3］研究了GH过表达转基因小鼠以及注入GH的正常小鼠，发现GH过表达小鼠胸腺细胞与层粘连蛋白的粘附比正常组高,迁移细胞的数目增多。Napolitano 等［4］对5个人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者给予6～12个月的GH治疗,与治疗前相比,所有患者胸腺体积均增加,循环血中的CD4+T细胞数目显著增多,提示胸腺素合成增加。GH 对人类免疫系统有明显作用,可逆转HIV患者的胸腺萎缩,可诱导免疫耗竭患者的新生T 细胞产生。在GH缺陷侏儒小鼠,由于CD4+ CD8+ 双阳性胸腺细胞逐渐减少而出现渐进性胸腺萎缩,可以通过GH治疗修复，同时还发现人和大鼠的胸腺上皮细胞(TEC)也表达IGF1和IGF 受体，IGF1可刺激人TEC产生细胞外基质(ECM)，用IGF1预先处理鼠TEC，TEC与胸腺细胞的粘附性增加，对胸腺细胞增殖有辅助作用。

    1.2  催乳素  催乳素（PRL）是含199个氨基酸并有三个二硫键的多肽，因最初发现其具有促进泌乳的功能而得名。PRL是神经、内分泌和免疫网络中不可缺少的调节因子，能够激活免疫细胞,促进免疫细胞增生,增加免疫器官的重量,介导一些生理和病理的免疫反应,许多免疫器官和组织都有PRL的表达,如胸腺,淋巴细胞等。体外研究发现PRL参与维持双阳性(CD4+ CD8+)胸腺细胞的存活。PRL刺激胸腺上皮细胞所产生的培养上清液可明显增强胸腺内淋巴细胞的DNA合成。Gaufo的研究表明高PRL血症可选择性刺激胸腺内CD4+细胞的发育。此外,PRL能够拮抗糖皮质激素诱导大鼠淋巴瘤细胞的凋亡, 故推测PRL可能通过抵抗胸腺细胞凋亡促进胸腺细胞的分化。

    1.3  催产素和加压素  神经垂体激素是指下丘脑视上核和室旁核神经元产生，经下丘脑垂体束而贮存于神经垂体的血管加压素(VP)与催产素(OT)。神经垂体的催产素和加压素基因在胸腺上皮细胞有转录，而不成熟T淋巴细胞表达神经垂体激素受体［5］。催产素受体（OTR）和加压素受体（VPR）在淋巴细胞中的表达情况是OTR在所有T细胞亚群均有表达，而VPR仅见于双阳性和CD8+单阳性胸腺细胞。OTR拮抗剂增加早期CD8+细胞凋亡，而VPR拮抗剂抑制T细胞分化，有利CD8+T细胞的成熟［6］。

    1.4  褪黑素  褪黑素(MT) 是一种吲哚胺类激素,主要是由松果体在夜间分泌的，是色胺酸的衍生物，现已公认它是一种神经免疫调节剂，有利于胸腺增殖和分化。近年来的研究表明,松果体扮演重要的免疫系统调节者的角色，它的靶器官主要是中枢淋巴器官——胸腺。褪黑素抑制糖皮质激素介导的胸腺细胞凋亡，抑制线粒体中细胞色素C的释放和依赖地塞米松BaxmRNA的增加［7］。褪黑素可部分或完全防止应激状态下的胸腺退化，许多研究结果表明褪黑素对应激器官（胸腺等）的血流动力学和功能有调节作用［8］。移植幼年小鼠的松果体到老年大鼠胸腺内,能延缓老年大鼠胸腺增龄性萎缩和皮髓质构造的退化,因而预防生理年龄相关的胸腺退化。用褪黑素预处理培养胸腺细胞,能显著降低氧化剂FeSO4/H2O2引起的胸腺凋亡比例,后者释放的OH- 能升高半胱天冬酶3（caspase3）,从而激发凋亡的产生,所以褪黑素对胸腺的抗氧化作用是其抗凋亡作用的主要机制。周瑞祥等［9］证实松果体摘除导致细胞周期蛋白E（Cyclin E）表达上调,引起胸腺细胞S期和G2+M期百分比升高,补充MT后上调细胞周期依赖性激酶1β的表达，促进胸腺细胞的分化发育。

    2  甲状腺激素

    甲状腺激素主要有甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)两种，它们都是酪氨酸的碘化物，对胸腺生长发育和代谢具有积极作用。在啮齿类和人类中发现甲状腺功能低下或亢进可分别使胸腺缩小或增大，正常动物给予适量甲状腺制剂后，中枢和外周淋巴器官体积增大，胸腺向外周输出的淋巴细胞数量增多。组织学检查显示经T4治疗老年小鼠，其胸腺的皮质首先增大，胸腺细胞发生再增殖［10］。给予T4后可见TEC增生，血清内胸腺肽水平也有升高。甲状腺激素也可恢复老年鼠的胸腺内分泌功能，T3可诱导TEC分泌胸腺素，增加胸腺ECM和胸腺细胞ECM受体的表达，使TEC与胸腺细胞的粘附力增强，有利于胸腺细胞的增多。

    3  糖皮质激素

    糖皮质激素（GC）是由肾上腺皮质束状带细胞分泌的一类甾体激素，具有广泛的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤活性，包括诱导T细胞和B细胞凋亡的能力［11］。低水平GC是维持胸腺功能的必备物质，刺激各种成熟淋巴细胞活性，加速未成熟前淋巴细胞发育为效应淋巴细胞，增强胸腺分泌胸腺激素。但是，值得注意的是糖皮质激素诱导胸腺细胞死亡模型是研究凋亡经典模型，对胸腺细胞凋亡的分子机制的认识多来源于此。由糖皮质激素诱导的细胞凋亡程序既有细胞特异性，也有共同特征，它可以快速令小鼠胸腺显著萎缩，并且使胸腺细胞减少80%以上，主要是通过影响IL1、IL2、IFN等细胞因子的产生［12］。地塞米松启动胸腺细胞依赖细胞色素C产生caspase9的过程，并由caspase9触发细胞凋亡过程［13］。研究还发现生理糖皮质激素水平引起大规模胸腺细胞凋亡可以通过肾上腺切除逆转［14］。随着程序化细胞死亡机制研究的深入，糖皮质激素这种作用机制越来越明确，因为它可以诱导DNA降解成180 bp及其倍数的DNA片断，这种DNA降解规律是凋亡的典型特征。而今人们可以通过干预胸腺细胞凋亡, 保护胸腺细胞及免疫功能, 为临床上应用糖皮质激素导致的免疫缺陷、重症感染等的治疗提供新思路。

    4  肾上腺素和去甲肾上腺素

    肾上腺髓质嗜铬细胞等分泌肾上腺素(E)和去甲肾上腺(NE)，它们是儿茶酚胺类激素，与交感神经系统组成交感肾上腺髓质系统。研究发现中枢免疫器官(骨髓和胸腺)等都有广泛的交感神经纤维分布,而且淋巴细胞膜上均存在α和β肾上腺素能受体,这为交感神经系直接对免疫系统发挥免疫抑制作用提供了形态学基础。从结构和功能相适应的角度而言，交感神经系统有可能直接参与了免疫调节，因为急慢性应激引起交感肾上腺髓质轴兴奋,血液和组织中肾上腺素、去甲肾上腺素含量升高，此类神经递质和免疫细胞膜表面的各型肾上腺素能受体结合, 并引起cAMP下降，细胞内信号进一步转导，对免疫细胞的成熟、分化、增殖、活化和迁移等产生重要的抑制性调节作用。Irenaz等［15］研究提示慢性应激可以改变交感神经组成，影响胸腺发育和T细胞分化成熟。李仲明等［16］发现苯丙胺诱导的内源性儿茶酚胺释放可明显抑制淋巴细胞增殖反应。儿茶酚胺可影响体内胸腺细胞表达β肾上腺素受体，并使体外胸腺细胞增殖减弱。体外培养的胸腺组织块用儿茶酚胺处理后，可影响胸腺细胞的分化和生长。

    5  胰岛素

    胰岛素主要是由胰岛β细胞分泌降低血糖的激素。有研究显示胸腺髓质内的胸腺上皮细胞株产生胰岛素原已经建立［17］，并显示在胸腺中有胰岛素表达。实验性糖尿病可诱导胸腺退化，皮质变薄，淋巴细胞明显减少，胸腺上皮细胞发生破坏性形态学改变，巨噬细胞吞噬作用活跃，而且糖尿病大鼠胸腺细胞对3H胸腺嘧啶核苷的掺入量显著降低，经胰岛素治疗后恢复到正常状态，这表明胰岛素直接参与胸腺细胞的增殖过程，因此认为，糖尿病诱导胸腺退化是因为胰岛素的严重缺乏致胸腺细胞发生新陈代谢紊乱，使其增殖与分化障碍。据文献报道，胰岛素也可作为次要生长因子直接参与T淋巴细胞的增殖、分化与活化过程。

    6  性激素

    6.1  雌激素  雌激素主要由卵巢和胎盘产生，其次，肾上腺皮质也可产生少量雌激素。尽管有人很早提出胸腺和生殖功能之间的联系，去卵巢引起的胸腺变化可被雌二醇逆转，提示雌二醇的一个主要作用是造成胸腺萎缩。了解雌二醇诱导胸腺萎缩的细胞机制，在体外调查它对胸腺增殖和凋亡的影响，雌二醇减少氚化胸腺嘧啶摄取呈剂量依赖性，这表明雌激素直接抑制胸腺增殖［18］。怀孕14和16 d的C57BL/6小鼠用48 μg/kg己烯雌酚处理导致18 d胎鼠胸腺细胞的下降及胸腺细胞表型的改变，从病理组织学检查看，18 d胎鼠出现胸腺细胞减少，细胞核浓缩，凋亡小体形成等胸腺细胞凋亡的形态特征。

    6.2  孕激素  孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌，以孕酮为主。研究证实孕酮是一种免疫抑制剂,当孕酮浓度在10～15 μg/ml 时,淋巴细胞对植物血凝素（PHA）和伴刀豆球蛋白A（ConA）的应答明显降低。雌激素可以增强体液免疫而抑制细胞免疫，孕酮可以增强细胞免疫而抑制体液免疫，然而当二者联合使用时，孕酮就会协同雌激素抑制T淋巴细胞增殖，细胞免疫和体液免疫同时受到影响。这表明孕激素往往在雌激素作用基础上产生效用。

    6.3  雄激素  雄激素主要由睾丸间质细胞产生，虽然雄激素与免疫系统之间的关系已经确定，但不同类型的雄激素的细胞免疫功能仍需界定。在体外去氢表雄酮和睾酮抑制ConA诱导的胸腺细胞增殖，相比之下，高剂量的雄烯二酮促进胸腺细胞的增殖活动［19］。研究显示新生雌鼠雄性化削弱胸腺生理的发展，因此，在30 d日龄的雌鼠，它的胸腺重量减少是由于胸腺小叶间隔减少，然而在60 d日龄的雌鼠，重量没有受到影响，不过皮质/髓质体积比增加，一方面反映皮质的扩大，另一方面表现髓质的缩小。

    7  结语

    以上的研究证实，激素对胸腺生长发育和意外性退化（药物，疾病等）有其不同的作用，而胸腺被称为哺乳动物的衰老中心和免疫系统的衰老钟，本文通过各种激素对胸腺的影响，不仅有助于阐明免疫调节和衰老机制，而且具有重大的实际指导意义。

【参考文献】
  ［1］ Linton PJ, Dorshkind K. Agerelated changes in lymphocyte development and function［J］.Nat Immunol, 2004, 5(2):133139.

［2］ Quaglino D,Ronchetti IP.Cell death in the rat thymus:a minireview［J］.Apoptosis, 2001, 6 (5):389401.

［3］ Smaniotto S,de MelloCoelho V,VillaVerde DM,et al.Growth hormone modulates thymocyte development in vivo through a combined action of Laminin and CXC chemokine ligand 12［J］.Endocrinology, 2005, 146(7):30053017.

［4］ Napolitano LA,Lo JC,Gotway MB,et al. Increased thymic mass and circulating naive CD4 T cells in HIV1infected adults treated with growth hormone［J］.AIDS, 2002, 16(8):11031111.

［5］ Hansenne I,Rasier G,CharletRenard CH,et al.Neurohypophysial receptor gene expression by thymic T cell subsets and thymic T cell lymphoma cell lines［J］.Clin Dev Immunol,2004, 11(1):4551.

［6］ Hansenne I,Rasier G,Pequeux C,et al.Ontogenesis and functional aspects of oxytocin and vasopressin gene expression in the thymus network［J］.J Neuroimmunol, 2005,158 (12):67 75.

［7］ Presman DM, Hoijman E,Ceballos NR,et al.Melatonin inhibits glucocorticoid receptor nuclear translocation in mouse thymocytes［J］.Endocrinology,2006,147(11):54525459.

［8］ Pertsov SS. Effect of melatonin on the thymus,adrenal glands, and spleen in rats during acute stress［J］.Bull Exp Biol Med,2006,141(3):292295.

［9］ 周瑞祥,魏建恩,刘卉,等. 松果体及其褪黑素影响胸腺T细胞发育周期［J］.解剖学报，2005,36(1):7075.

［10］ ElShaikh KA,Gabry MS,Othman GA. Recovery of agedependent immunological deterioration in old mice by thyroxine treatment ［J］.J Anim Physiol Anim Nutr(Berl),2006,90(56):244254.

［11］ Tuckermann JP,Kleiman A,McPherson KG,et al.Molecular mechanisms of glucocorticoids in the control of inflammation and lymphocyte apoptosis［J］.Crit Rev Clin Lab Sci,2005,42(1):71104.

［12］ Wang D,Mvller N,McPherson KG,et al.Glucocorticoids engage different signal transduction pathways to induce apoptosis in thymocytes and mature T cells［J］.J Immunol,2006,176(3):16951702.

［13］ Sade H,Khandre NS,Mathew MK,et al.The mitochondrial phase of the glucocorticoidinduced apoptotic response in thymocytes comprises sequential activation of adenine nucleotide transporter (ANT)independent and ANTdependent events［J］.Eur J Immunol,2004,34(1):119125.

［14］ vanden Brandt J, Lühder F, McPherson KG,et al. Enhanced glucocorticoid receptor signaling in T cells impacts thymocyte apoptosis and adaptive immune responses［J］.Am J Pathol,2007, 170(3):10411053.

［15］ Irenaz, Rakina,Danica PD.The effects of chronic stress on thymus innervation in the adult rat［J］.Acta Histochem,2005,106(6):449458.

［16］ 李仲铭,徐成丽,朱广瑾.交感神经在慢性心理应激性免疫抑制中的作用［J］.国外医学生理、病理科学与临床分册,2004,24(3):217220.

［17］ Palumbo MO,Levi D,Chentoufi AA,et al.Isolation and characterization of proinsulinproducing medullary thymic epithelial cell clones［J］.Diabetes,2006,55(9):25952601.

［18］ Batchu Hareramad AS,Umesh Rai.Cellular mechanism of estrogeninduced thymic involution in wall lizard:caspasedependent action［J］.J Exp Zoolog A Comp Exp Biol,2006,305(5):396409.

［19］ Yao G,Shang XJ. A comparison of modulation of proliferation of thymocyte by testosterone,dehydroisoandrosterone and androstenedione in vitro［J］.Arch Androl,2005,51(4):257265.

作者单位：滨州医学院组织学与胚胎学教研室 滨州市 256603