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【摘要】 目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者血浆纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）和组织型纤溶酶原激活物（t-PA）活性水平的变化及其与糖尿病肾病（DN）的关系。 方法 选择133例T2DM患者，根据尿蛋白排泄率（UAER）分为无DN组67例、DN微量白蛋白尿组51例、DN临床蛋白尿组15例，正常对照组27例。测定其血浆t-PA、PAI-1的活性水平。 结果 T2DM各组患者血浆PAI-1水平均显著高于正常对照组，且随着UAER的增高而递增(P＜0.05, P＜0.01 )；DN患者血浆PAI-1活性与UAER 、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹胰岛素（FINS）、胆固醇（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TC）、体重指数(BMI)呈显著正相关；t-PA活性在各组间差异无显著性。 结论 DN患者血浆PAI-1活性增高；胰岛素抵抗、高TG、高LDL、高TC血症及肥胖等因素可能与PAI-1活性增高有关。
【关键词】 组织型纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制物 糖尿病肾病
The variation of levels of PAI-1 in patients with diabetic nepropathy.
XIE Fang-qiu, LI Wei, GUAN Pin.
(Hainan Provincial People’s Hospital, Haikou 570311, Hainan, P. R. China)
Abstract：Objective To invetigate the variations of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) and tissue-type plsminogen activator(t-PA) in patients with diabetic nephropathy. Methods The Plasmic levels of PAI-1 and t-PA in diabetic patients with or without diabetic nephropathy and normal controls were tested by ELISA. Results The concentrations of of PAI-1 in diabetic patients were higher than that in normal controls, and that in diabetic patients with diabetic nephropathy wer higher than that of diabetic patients without diabetic nephropathy (P＜0.05, P＜0.01). However, there no significant differences were observed in the levels of t-PA among these groups. Conclusion The procoagulant activity is associated with diabetic nephropathy in type-2 diabetes mellitus.
Key words：Plasminogen activator inhibitor-1；Tissue-type plsminogen activator；Diabetic nephropathy
糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）是糖尿病的常见并发症，也是糖尿病死亡的主要原因之一。DN肾脏损害主要表现为微血管病变。有研究表明，凝血和纤溶活性的异常在微血管病变中具有重要的作用［1］。本文旨在探讨组织型纤溶酶原激活物（Tissue-type plsminogen activator, t-PA）和其抑制物（Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）在DN患者中的变化及其影响因素。
1 资料和方法
1．1 一般资料 133例2型糖尿病（T2DM）病人均为我院住院患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。按尿蛋白排泄率（UAER）将T2DM患者分为3组：无DN组67例，UAER<30mg/24h，年龄34～77岁；DN微量白蛋白尿组51例，UAER30～300mg/24h，年龄42～77岁；DN临床蛋白尿组15例，UAER>300mg/24h，年龄46～80岁。正常对照组27例，均为健康体检者，年龄34～74岁，无高血压及明显心、脑、肝、肾疾病。所有研究对象近期均无感染、外伤及出血性疾病，亦未使用过溶栓、抗凝药物。
1．2 方法 受试者空腹12h取静脉血，检测血浆t-PA、PAI-1、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胆固醇（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TC）浓度。t-PA、PAI-1采用发色底物法，试剂由上海太阳生物技术公司提供 ；FBG采用葡萄糖酶氧化法；FINS采用放免法；HbA1c采用免疫凝集抑制法；TG、HDL、 LDL 、TC采用酶比色法。取受试者24h尿液测UAER，采用免疫法，试剂由中国原子能科学研究院提供；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5，体重指数（ＢＭＩ）＝体重(kg)/身高2（m2）。
1．3 统计学分析 数据处理采用SPSS10.0软件，所有数据采用x±s表示；各组间均数比较用方差分析，各组间差异采用q检验，PAI-1与有关因素的相关性用Person直线相关分析。P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2．1 各组间t-PA、PAI-1比较 对照组、无DN组、DN微量白蛋白尿组、DN临床蛋白尿组血浆PAI-1水平呈递增性增高，组间有显著性差异； 而t-PA水平在各组间比较无显著性差异。见表1。
表1 各组t-PA、PAI-1比较（略）
注：与对照组比较, P＜0.01；与糖尿病无DN组比较,△P＜0.01,△△P＜0.05；与DN微量白蛋白尿组比较,▲P＜0.05。
2．2 PAI-1与有关因素的相关性分析 UAER、HOMA-IR、FINS、TG、BMI分别与PAI-1呈正相关，FBG、HbA1c与PAI-1水平无相关。见表2。
表2 PAI-1与有关因素的相关性分析（略）
3 讨论
t-PA、PAI-1是调节纤溶系统生理功能的一对重要因子［2］。t-PA、PAI-1由内皮细胞合成和释放 ，t-PA为纤溶系统活化始动因子，PAI-1能快速作用于t-PA，与之形成复合物，使之灭活［3］。PAI-1作用增强或t-PA作用降低，或两者均存在时，局部纤溶减弱，降低了排除血管内纤维蛋白的功能，易造成血管狭窄闭塞，使血流灌注不足，血管壁出现小的缺血域，导致继发性血栓形成，引起并加重血管内皮损伤。
DN的主要病理学特征是肾小球基底膜（GBM）和肾小管基底膜（TBM）的增厚，肾小球系膜区细胞外基质（ECM）进行性积聚及小管间质纤维化，从而导致肾小球硬化，并出现蛋白尿、肾衰竭等［4］。已知ECM积聚是肾小球硬化的病理基础，纤溶系统在ECM的降解中起重要作用。实验证实［5］，通过基因转染技术使PAI-1基因在肾脏中定位表达，结果显示，随PAI-1表达水平增加，局部出现ECM过度积聚，在肾小球纤维化区域也可检测出PAI-1表达增高；PAI-1表达水平增加使t-PA活性下降，基质降解障碍，ECM进行性积聚；同时ECM积聚可刺激成纤维细胞侵入增加，产生大量纤维蛋白原，使纤维蛋白基质更加难以分解。
本组资料结果显示，T2DM患者血浆PAI-1水平明显高于正常对照组，随着UAER 升高， PAI-1逐渐升高，提示糖尿病早期存在血管内皮细胞功能受损，平滑肌细胞增殖并向内膜移行，以及血小板被激活， PAI-1合成、释放增加；过量PAI-1与t-PA结合使其灭活，致纤溶活性减低，促进血栓形成；肾病时伴有的微血管内皮结构和功能受损有可导致PAI-1升高，形成恶性循环。有文献报道［6］，某些血栓性疾病的发生并非由于t-PA含量减少，而可能是由于PAI-1活性增强所致。本组资料亦未看到DN患者t-PA水平降低。以上表明PAI-1是肾脏损害的重要物质。
影响PAI-1的因素很多，本组资料相关分析显示T2DM患者PAI-1水平与HOMA-IR、FINS、TG、LDL-C、TC、BMI呈显著正相关，而与FBG、HbA1c、HDL-C无相关性。文献报道［7］，在IR状态下，胰岛素及胰岛素原升高使内皮细胞、肝细胞合成PAI-1增多；肥胖患者内脏脂肪堆积，脂肪组织产生PAI-1增多；动物实验［8］证实，高TG可诱导内皮细胞PAI-1mRNA的表达。这表明PAI-1可能是胰岛素抵抗（IR）、高TG、高LDL、高TC、肥胖和DN相互联系的纽带，PAI-1活性升高可能是IR与DN之间的桥梁，PAI-1是一个心血管病变的独立危险因素。
DN起病隐匿，综上所述，血浆PAI-1水平是早期诊断DN较敏感指标，并可监测DN的发生、发展。T2DM患者在控制代谢紊乱的同时，及早监测、纠正纤溶功能异常，积极降低血浆PAI-1活性对预防DN的发生及延缓其进展有着重要的意义。
【参考文献】
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作者单位：海南省人民医院医疗康复中心，海南 海口 570311.