多西紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

【摘要】  　　目的 观察多西紫杉醇（艾素）联合卡铂治疗Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及毒副作用。 方法 48例均经病理组织学或细胞学检查证实的晚期非小细胞肺癌，采用多西紫杉醇（艾素）80mg/m2,d1,静滴：卡铂AUC＝5，d2,21d为一周期，至少2周期。 结果 48例患者中,完全有效（CR）2例（4.17%）,部分有效（PR）23例（47.92%）,稳定（PD）19例（39.58%）,进展（PD）4（8.33%）,总有效率（CR+PR）52.08%（25/48）,中位生存期11.9个月，1年生存率37.5%（18/48），中位治疗进展时间7.8个月。毒副作用主要为白细胞下降和贫血，无治疗相关死亡。 结论 多西紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC有效率高，毒副作用轻，有生存优势。

【关键词】  晚期非小细胞肺癌 多西紫杉醇 卡铂

　　肺癌是癌症死亡的主要原因，是全球发病率最高的恶性肿瘤。在我国，肺癌已占大城市癌症发病率和死亡率的首位。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的75％～80％，且70％以上在初诊时已属Ⅲb～Ⅳ期，无手术机会，患者预后极差，中位生存期仅16～17周，1年生存率为10～15%［1］。以化疗为主的综合治疗成为目前治疗晚期非小细胞肺癌的重要手段。自2004年3月～2006年4月，应用国产多西紫杉醇（艾素）联合卡铂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）48例，取得良好疗效。现报告如下。

　　1  材料与方法

　　1.1  一般材料  48例患者中，均经病理组织学或细胞学证实为Ⅲb或Ⅳ期NSCLC，其中男性34例，女性14例；年龄41～78岁,平均年龄58岁；KPS评分≥60分，预计生存期≥3个月，有可测量的客观指标;病理类型：腺癌24例，鳞癌23例，腺鳞癌1例；按1997年UICC肺癌分期标准Ⅲb期30例，Ⅳ期18例。血常规、肝、肾功能及心电图均正常。

　　1.2  治疗方法  国产多西紫杉醇（艾素，江苏恒瑞医药公司生产）80mg/m2,d1,静滴60min滴完;卡铂AUC＝5，d2, 静滴，21d为一周期。应用多西紫杉醇前1天晚上10点开始服用地塞米松7.5mg,qd,连服4d，同时予安定5mg睡前服改善睡眠，并且在用多西紫杉醇前1h予甲氢咪胍0.3静注，前30min予苯海拉明40mg肌注，化疗前予格拉司琼止吐，奥美拉唑制酸，化疗过程中进行心电监护。化疗期间每周查血常规2次，白细胞<2.0×109/L者使用粒细胞集落因子（G-CSF）。连续应用2个周期后评价疗效。有效者化疗4～76周期。

　　1.3  评价标准  全部患者治疗前后均检查血常规，肝肾功能及心电图，化疗前及每2周期后复查胸、腹CT,脑部MRI,根据检查结果确定可测量病灶。按照1981年的WHO标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疗效需维持4周以上。客观有效率为CR+PR。生存时期:从化疗开始至死亡或末次随访时间。肿瘤进展时间：从化疗开始至疾病进展时间。毒副作用按WHO抗癌药物毒副反应评价标准分为0～Ⅳ度。

　　2  结果

　　2.1  疗效  在可评价疗效的48例患者中， CR 2例（4.17%）,PR 23例（47.92%）,PD 19例（39.58%）,PD  4（8.33%）,总有效率（CR+PR）52.08%（25/48）。见表1。

　　表1  TC方案治疗晚期NSCLC疗效（略）

　　2.2  生存时间  本组中位生存期11.9个月，1年生存率37.5%（18/48），中位肿瘤进展时间7.8个月。

　　2.3  毒副作用  主要毒副作用为骨髓抑制，白细胞下降Ⅲ/Ⅳ度分别为12.50%和8.33%，贫血发生率10.59%,血小板下降Ⅲ/Ⅳ度分别为6.25%和0;有1例因白细胞下降出现发热，经予G-CSF治疗后好转。非血液学毒性轻微：消化道反应较轻，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心，呕吐，少数食欲减退、便秘；出现过敏反应占2.08%，主要表现为轻微的颜面潮红，皮肤搔痒，经抗过敏处理后缓解；肝功能改变占6.25%,表现轻度转氨酶升高：液体潴留占2.08%，为轻度双下肢浮肿，未予处理自行缓解；周围神经毒性及脱发情况较轻，未见肾功能损害和静脉炎。见表2。

　　3  讨论  

　　多西他赛是一个半合成的紫杉类衍生物，具有强大的细胞毒性作用它通过促小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，使游离小管的数量显著减少，从而抑制肿瘤细胞的分裂。它对肿瘤细胞周期的阻滞作用已得到公认，在G2、M期阻滞后，大部分细胞死亡，死亡方式有坏死和凋亡。诱导凋亡可能是化疗药物抗肿瘤作用的一个重要机制。bcl-2蛋白是一种凋亡抑制剂，而多西紫杉醇是一种有效有效的bcl-2磷酸化诱导剂，由于它破坏了微管的完整性，导致bcl-2磷酸化，从而诱导bcl-2蛋白过度表达，实体瘤细胞凋亡［2］。体内和体外试验的结果均证实多西紫杉醇与铂类联合应用有相互协同和相加作用。卡铂作为第二代铂类抗癌药，与顺铂相比其神经毒性、胃肠道反应、肾毒性轻，不需水化，尤其按AUC给药后实现了剂量个体化，使其疗效与安全性得到进一步保障而倍受青睐，现多替代顺铂用于联合化疗方案中［3］。虽然卡铂对NSCLC的单药有效率仅9％，但本组与多西紫杉醇联合治疗NSCLC疗效较高，且生存期长，毒性低，尤其适用于年纪大，不能耐受水化的患者，故其有更高的临床应用价值。

　　表2  TC方案治疗晚期NSCLC毒副反应（略）

　　本组3周给药的多西他赛加卡铂有效率高于湛永滋等报道的四周给药［3］，骨髓抑制及中位生存期相仿；与吴海鹰等报道的多西紫杉醇加顺铂组相比疗效明显增加［4］，消化道反应明显减轻，本组有8.33%患者出现Ⅳ度白细胞下降，经予G-CSF治疗后好转，本组贫血症状较轻，少数出现Ⅲ度血小板下降及Ⅳ度白细胞下降，但经予相应治疗后很快恢复，无相关并发症出现，且中位治疗进展时间较长。东部肿瘤合作组ECOG报道多西紫杉醇加顺铂在晚期NSCLC中的一线化疗中的作用，顺铂和多西紫杉醇均为75mg/m2每3周给药，给予G-CSF支持，289例中总有效率为17%,Ⅲ、Ⅳ度毒性为中性粒细胞减少为59％，贫血为15％，血小板减少为3％［5］。本组有效率较该研究组明显增高，骨髓抑制却明显降低。并且比贺文茜等报道的多西他赛联合草酸铂双周化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察的总有效率37.3%高，P≤0.05,生存期11.5个月，与本组11.9个月相仿［6］，但本组方案治疗费用低。总之，多西紫杉醇联合卡铂（3周方案）是一个治疗晚期非小细胞肺癌疗效高，毒副反应可接受，生存期长，费用较低的化疗方案，值得推广运用。

【参考文献】
  　　［1］ 霍伟，曲范杰，范丽昕，等.吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察［J］.临床肿瘤学杂志,2006,11（11）:828.

　　［2］ 彭磊，王臻，王庆良.多西紫杉醇诱导骨肉瘤凋亡的实验研究［J］.中华肿瘤杂志，2001，23（3）：190.

　　［3］ 湛永滋，黄昌杰，黄剑峰，等.多西紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察［J］.实用肿瘤杂志，2004，19（5）：428.

　　［4］ 吴海鹰，戴文情，刘俊玲，等.多西紫杉醇加铂类两周方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和生活质量评价［J］.中华肿瘤防治杂志，2006，13（17）：1326.

　　［5］ Schiller J H,Harrington D,Belani C P.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer［J］.N Engl J Med,2002,346（2）:92.

　　［6］ 贺文茜,孙京栋， 张青山.多西他赛联合草酸铂双周化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察［J］. 中华肿瘤防治学杂志,2006,13（22）:1744.

作者单位：海南省人民医院肿瘤内科, 海南 海口 570311.