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【摘要】 目的 探讨血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(ＬＮ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和Ⅲ型前胶原(PCⅢ)在各型慢性乙型肝炎的关系。 方法 应用放免法检测208例慢性乙型肝炎患者及30例正常人的HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量。 结果 慢性乙肝病患者轻、中、重度病人血清中HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ 4项指标含量随着病情发展而升高，肝硬化病人的4项指标较其他各组明显增高。 结论 慢性肝炎(重度)、肝硬化患者与肝纤维化有密切关系；上述4项指标的联合应用有助于慢性肝病肝纤维化的诊断。
【关键词】 肝纤维化 慢性肝炎
Application of hepatic fibrosis indexes for diagnosis of chronic liver disease.
LIN Ying-hui.
(First Affiliated Hospital of Guangxi Traditional Chinese Medical College, Nanning 530023, Guangxi, P. R. Chaina)
Abstract：Objective To probe into the relationship between levels of serum hyaluronic acid(HA), laminin(LN), collagen type Ⅳ（Ⅳ-C）, precollagen type Ⅲ（PCⅢ） and various types of Chronic hepatitis B. Methods The levels of HA, LN, Ⅳ-C, PCⅢ in 208 chronic hepatitis B patients and 30 healthy persons were determined by radioimmunoassay. Results The levels of HA, LN, Ⅳ-C and PCⅢ in patients with light ,moderate and severe hepatitis B were increased along with the development of the disease, and the four indicators in cirrhosis patients were higher than patients in the other groups. Conclusion The liver fibrosis is closely associated with severe hepatitis B and liver cirrhosis and combined detection of the four above-mentioned indicators is useful for diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients.
Key words：Hepatitis B; Hepatic fibrosis
肝纤维化是慢性肝炎发展为肝硬变的必经阶段，如果能早期诊断并给予抗纤维化治疗，可预防肝硬变的发生。慢性肝病是指各种原因导致的肝脏慢性损害(包括各种肝炎、酒精性肝硬化和药物性肝损害等)，肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，是肝硬化的前期改变。这种改变是以细胞间质(ECM)异常过度沉积为主要病理改变，从而破坏了肝脏的正常结构和功能。如何将肝纤维化在早期逆转从而阻断肝硬化的形成，是保护肝功能的重要一环［1］。本研究以208例慢性乙型肝炎患者为研究对象，检测其外周4项ECM指标包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(ＬＮ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)及Ⅲ型前胶原(PCⅢ)的水平，探讨其在各型慢性乙型肝炎诊断中的价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象 本组208例慢性肝病患者均为我院住院患者，其中男168例，女40例，年龄19～76岁，平均40.8岁。其中慢性肝炎轻度47例，慢性肝炎中度46例慢性肝炎重度37例，肝硬化48例。诊断及临床分型符合2000年9月西安第四届全国肝病会议诊断标准。对照组30例为健康体检人员，男24例，女6例，年龄18～70岁，平均40.7岁。
1.2 实验方法
1.2.1 标本采集 对照组及患者均清晨空腹抽血3ml，离心分离提取血清置-20℃保存待测。
1.2.2 试剂盒和仪器 HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ放免试剂盒由上海海研医学生物技术中心提供。严格按说明书操作。GC-1200C放射免疫计数器由中国科学技术大学科技实业总公司中佳公司生产。
1.3 统计学处理 处理资料用均数±标准差(x±s)表示，多组均数之间的两两比较采用方差分析。两组计量资料之间的相关性采用直线相关分析，P<0.05表示有统计学意义。
2 结果
肝病患者血清4项指标的检测结果见表1。慢性乙肝病患者轻、中、重度病人血清中HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ 4项指标含量随着病情发展而升高，肝硬化病人的4项指标较其他各组明显增高。慢性肝炎轻度组和慢性肝炎中度组HA和Ⅳ-C明显高于正常组；慢性肝炎重度组和肝硬化病人组的HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ 4项指标与正常组比较差异具有非常显著性(见表1)。
3 讨论
肝纤维化的主要发生机理为肝细胞外基质(Ex-tracelluar Matrix, ECM)的过度增多和异常沉积［2］。ECM主要由胶原蛋白、糖蛋白、蛋白多糖和弹性纤维组成。肝纤维化的特征为汇管区和肝小叶内有大量纤维组织增生和沉积，但尚未形成小叶内间隔。发展到肝硬化程度，中央静脉区和汇管区出现纤维间隔分割肝小叶，肝正常结构遭到破坏。肝纤维化的及时诊断与治疗，对阻止肝硬化的发生，改善慢性肝病预后具有重要意义。肝纤维化是肝硬化病理发展的必经阶段，能否早期诊断肝纤维化是控制肝硬化形成的关键。对于肝纤维化的全面了解，有助于肝硬化的防治和逆转。早期肝纤维化的及时发现和治疗可以扭转病情，一旦形成肝硬化便难以逆转。因此，及早发现、诊断和治疗肝纤维化非常重要。
表1 各组肝纤维化指标检测结果（略）
研究表明， HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平的变化与肝纤维化的活动水平及程度，肝损伤程度密切相关，对肝纤维化的非创伤性诊断有重要意义［3,4］。作为肝纤维化血清标志物，其机理各不相同，HA主要由肝间质成纤维细胞合成，摄取和降解在内皮细胞中完成。肝受损时，肝间质成纤维细胞增生，合成HA增加；肝实质细胞受损，肝内皮细胞同时受损，导致其数量减少及功能下降，对血中HA的摄取及降解障碍，导致血中HA增加。因此，HA能反映肝纤维化活动及肝损伤，PCⅢ反映Ⅲ型胶原合成的情况，PCⅢ的升高间接反映了肝脏Ⅲ型胶原合成加速。Ⅳ-C是基膜的主要组成成分之一，正常肝血窦周围缺乏基膜构造，而肝纤维化时显著增加，与LN一起参与基膜的形成与发展。LN是细胞外间质中的一种非胶原性结构糖蛋白，是基膜的一种主要成分。肝纤维化时窦壁型与型胶原增加，窦周逐渐出现型胶原及LN积聚，最终形成真正的基膜，即肝窦毛细血管化，从而改变肝脏的血液动力学，引起门脉压力增高，说明LN反映基膜转化，与门脉高压有一定关系，且在各型肝病中有较大的重叠［5］。这些指标分别从不同角度反映肝纤维化程度的变化，因此联合检测可明显提高肝纤维化诊断的准确性与可靠性。
本文结果表明，在血清中HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量是随着肝病变进度的加重而逐渐增高，慢性肝炎轻度患者血清HA、Ⅳ-C明显高于对照组，PCⅢ、LN水平则无差异，慢性肝炎中度、重度、肝硬化患者血升高幅度依次为肝硬化>慢性肝炎重度>慢性肝炎中度，说明慢性肝炎患者随着病程的进展，病情加重，肝纤维化程度增加。HA、PCⅢ水平各慢性肝病组均显著高于对照组，依次为肝硬化>慢性肝炎重度>慢性肝炎中度>慢性肝炎轻度，这说明慢性肝病肝内炎症渐重，肝细胞坏死及纤维化形成渐次活跃。而肝硬化尤其以HA合成增多为主，LN、Ⅳ-C、PCⅢ合成也有不同程度的增加，且在各慢性肝病中表现最突出。可见，HA升高梯度与病情的严重度成稳定的正相关，提示我们可将HA与肝功能常规指标同时作为观察病情程度的指标。而4项指标中，出现异常的指标越多，异常的程度越高，肝硬化诊断的准确性越高。
血清中HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ从不同侧面反映了肝纤维化及肝细胞实质性损伤程度。有利于全面反映肝纤维化的发展变化，联合检测上述指标，能反映肝内炎症活动及肝细胞变性坏死情况，对临床诊断、治疗有重要实用价值。
【参考文献】
［1］ Hayasaka A, Saisho H. Serum markers as tools tomonitor liver fibrosis［J］. Digestion,1998,59(3):381～384.
［2］ Cressner AM. Hepatic fibtngenesisi; the puzzle of interactingcells, fibrogenic cytokines, regulatory loops, xnd extracellular matrix molecules［J］. J Gaslroenterol(Snppl I),1992, 30:5.
［3］ 蔡为明,郑 敏,翁红雷,等.慢性肝炎血清肝纤维化指标的检测及其意义:附2 600例(280例肝活检)血清指标分析［J］.中华内科杂志,2001,40(7):448～451.
［4］ 杨伟,焦平华.血清肝纤维化指标诊断价值的初探［J］.临床肝胆病杂志,2002,18(2):84～86.
［5］ 程明亮,杨长清.肝纤维化的基础研究及临床［M］.第2版.北京:人民卫生出版社,2002,236～249.
作者单位：广西中医学院第一附属医院检验科, 广西 南宁 530023.