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【摘要】 目的 观察第三代芳香化酶抑制剂-依西美坦治疗绝经后乳腺癌肺转移的疗效和安全性。 方法 48例绝经后乳腺癌肺转移患者给予依西美坦25mg,每日1次,连服8周。 结果 48例可评价疗效和毒副作用患者中,完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)12例,总有效率29.17%。稳定(SD) 27例(占56.2% ), 用药维持SD≥24周者14例(占51.9%);临床获益患者(CR+PR+SD)≥24周28例,占58.3%,进展（PD）7例,占14.6%。治疗中无严重不良反应。 结论 第三代芳香化酶抑制-依西美坦治疗绝经后乳腺癌肺转移疗效肯定,药物反应轻微,患者耐受性良好。
【关键词】 乳腺癌;肺转移;依西美坦;内分泌治疗
Observation on the effect of third generation inhibitor on pulmonary metastasis of breast cancer in menstruational pausal women.
WANG Feng-lian, YANG Ya-ming.
1. Ruzhou Municipal Fourth People’s Hospital, Ruzhou 467500, Henan . P.R. China
Abstract：Objective To observe the efficacy and adverse effects of the third generation aromatase inhibitors- exemestane on postmenopausal breast cancer patients with the lung metastases. Methods Forty-eight breast cancer patients with lungmetastases were treated with 25mg exemestane tblets every day for successive duration of eight weeks. Results Out of the 48 patinets the symptom of 2 patients was completely relieved and 12 were partly relieved with a total effective rate pf 29.17%. The condition of 27 patients was stable (56.20%) and 24 patients were treated with medicine for 24 weeks (51.90%); 28 patients were benefited from the treatment for a durtion of over 24 weeks (58.3%); the symptom of 7 patients was improved ( 14.6%). There no serious side effects were observed. Conclusion The third generation romatase inhibitors- exemestane is effective for treatment of postmenopausal breast cancer patients with the lung metastases and there is mild side effects.
Key words：Breast cancer; Lung metastasis; Exemestane; Endocrinetherapy
依西美坦是一种新型的口服有效的不可逆的芳香化酶抑制剂,它可以显著降低绝经后妇女雌激素水平。国外大量基础和临床研究表明,该药对于他莫昔芬(TAM)或其它抗雌激素类药物治疗无效的绝经后晚期乳腺癌有较好的疗效,且耐受性好［1］。我院自2002年6月～2003年7月, 使用依西美坦治疗绝经后乳腺癌肺转移患者48例，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
由病理、CT、胸片、肿瘤标志物等证实的乳腺癌肺转移妇女,已绝经,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)均经检测，有可评价的病灶,既往已行化疗或内分泌治疗，病灶有进展。全组患者，年龄34～76岁,中位年龄55岁, kps评分60～90分。48例患者既往皆已行手术治疗,术后分期Ⅰ期12例,Ⅱ期26例,Ⅲ期10例。病理类型,浸润性小叶癌6例,浸润性导管癌32例,硬癌4例、髓样癌3例、其它癌3例。术后无病生存1～5年,中位生存3年。48例患者中22例接受过辅助化疗,26例接受过他莫昔芬3～5年。34例中ER阳性者22例、PR阳性者12例；ER、PR均阴性14例。
1.2 治疗方法
本组病例采用口服依西美坦意大利Pharmacia & Epjoh生产，每片25mg,每日口服1片,连服4周为1周期,2周期后复查全部病灶,根据WHO疗效评定标准进行病灶反应评价。治疗中禁止其他一切抗肿瘤药物,包括化疗药物和中药。治疗进行中,若发现病情进展(PD)则终止依西美坦治疗,对完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)患者则继续治疗,直至出现PD,同时计算他们的临床获益时间,治疗失败时间(TTF)和疾病进展时间(TTP)。
1.3 疗效评价
肺转移的疗效评价按WHO（1981）制定的疗效评价标准［2］。肺转移的诊断标准: 临床表现、X线胸部摄片、CT、MRI等检查，发现在肺内有多发大小不等的结节样阴影，病变以双肺同时并发多见。临床上在排除其他感染疾患的情况下，结合乳腺癌原发灶表现即可以确诊。有效:CR+PR;临床获益:CR+PR+SD;不良反应按WHO抗癌药物毒性分级标准评定。
1.4 统计方法
采用SPSS10.0统计软件中的t检验和χ2检验。P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效
48例可评价疗效患者中,CR 2例,临床获益时间均大于24周,2例分别获益60周和68周; PR 12例,临床获益均>24周,总有效率29.17%;SD患者27例(占56.2% ),用药维持SD≥24周者14例(占51.9%),用药<24周的主要原因为病情进展(7例)和患者要求停药(6例);临床获益患者(CR+PR+SD)≥24周28例,占58.3%,PD 7例,占14.6%。48例患者中CR+PR共14例,中位获益时间为46周(24～68周); SD≥24周者14例,中位获益时间为42周(24～60周)。13例治疗失败的患者中6例可统计治疗失败时间(TTF)为8～24周,中位TTF 16周,7例可统计疾病进展时间(TTP)8～24周,中位TTP 16周。
2.2 受体状态与疗效的关系
本组CR 2例中,ER和PR均为阳性, PR 12例中10例为ER、PR阳性,2例ER、PR均阴性, SD≥24周者14例中10例ER或PR为阳性,1例ER、PR均阴性，从中可清楚看出受体阳性患者获益机会较多。受体阴性获益者PR2例, SD≥24周1例。
2.3 复发转移部位与疗效关系
48例肺转移患者中有26例同时合并有肝、骨或浅表淋巴结转移,肺转移有效率中,单纯肺转移(15/27,55.60%),合并肝、骨、淋巴结转移(17/32,53.1%),两者差异无显著性,但2例CR者均为单纯肺转移。
2.4 毒副作用
主要不良反应有恶心8例(16.7%),胃部不适11例(22.9%),头晕1例(2.0%),面部潮红7例(14.6%),下肢水肿2例(4.1%),白细胞下降1例(1.5%),转氨酶升高1例(1.5%),在整个治疗过程中,不存在因依西美坦严重不良反应而停止用药者。
3 讨论
乳腺癌癌细胞可直接侵入血管引起远处转移。最常见的远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。乳腺癌病人临床确诊时约5%～15%已有远处转移。有人用单克隆抗体法对死于乳腺癌的病例检测，约60%～80%有肺转移，50%～60%有肝转移，50%有骨转移。肺转移多数表现为肺内大小不等的结节，偶为单个结节［3］。芳香化酶是雌激素合成中的限速酶, 能催化雄激素转化为雌激素, 它属于细胞色素P450家族,由芳香化酶转化而来的雌激素不仅作用于生殖系统, 也与乳腺癌的发生有紧密的关联。在乳腺癌组织的基质和间质细胞中有芳香化酶的过度表达, 癌细胞局部表达芳香化酶能促进其本身的生长。但若同时给予芳香化酶抑制剂, 则使肿瘤生长速度减慢。这可以作为一项芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的直接理论依据［4］。对绝经后的妇女, 其卵巢不再产生雌激素, 雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等组织, 此过程不受垂体调控, 雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果, 故绝经后的乳腺癌患者的肿瘤组织有芳香化酶活性［5］。近年来开发的第三代芳香化酶抑制剂依西美坦能高度选择性地抑制芳香化酶。主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。有试验研究结果表明,依西美坦能有效抑制胎盘微粒体、乳腺癌标本和培植的乳腺组织成纤维细胞中芳香化酶活性［6］。还能有效抑制绝经后妇女体内芳香化酶活性,降低血循环中雌激素水平及尿中雌激素排出量。临床研究中,10名患者口服依西美坦25mg/d,6～8周后,根据检测尿中放射性标记的雌激素水平,推算出芳香化酶活性较疗前平均下降97.9%(96.3%～98.8%)［6］。甚至用AG后再用依西美坦治疗,血中E1和E2水平可进一步下降(P<0.001)［7］。本组患者皆为术后经多次放疗、化疗、内分泌治疗,但全组有效率29.17%,临床获益58.3%,与国外文献报道接近。激素受体(ER, PR)阳性者较激素受体(ER, PR)皆阴性者获益机会多,这与乳腺癌内芳香化酶活性有关。80% ER阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内有芳香化酶活性［8］。但本组中激素受体皆阴性者仍有部分患者获益,可能与乳腺癌内芳香化酶活性或其他因素有关。本组单纯肺转移者与合并骨、淋巴转移者有效率接近,肝转移者效果较差。可能是由于依西美坦在肝脏代谢,活性已减弱,而在肺等其他部位则是合成的过程,活性较高［9］，通过灭活芳香化酶起到全身治疗的作用有关。整个治疗过程中,未发现影响治疗进行的副作用,患者生活质量提高。综上所述,依西美坦是口服有效的甾体类不可逆的芳香化酶抑制剂,用于治疗绝经后、ER和(或)PR阳性的乳腺癌肺转移患者,服药方便,耐受性好,安全性好,与非甾体类芳香化酶抑制剂之间无明显交叉耐药性。据英国《泰晤士报》2007年2月13日报道,英国科学家进行的一项研究显示,治疗乳腺癌的新药依西美坦可显著提高患者的存活率。英国癌症研究会下属科学家对4 700多名绝经后妇女进行的跟踪研究发现,乳腺癌患者在手术后使用目前比较有效的药物它莫西芬治疗,可使死亡率降低33%;如果在接受该药治疗两三年后改用依西美坦,死亡率可进一步降低17%。据悉,英国国家诊疗标准化研究所已推荐将依西美坦用作它莫西芬的替代药物［10］。
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