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【摘要】 结核病这个古老的疾病，到20世纪80年代后期，由于贫困、艾滋病、流动人口和耐药等因素，使其发病率和死亡率在全球范围内出现快速回升。本文简要阐述了当今世界及我国结核病发生情况，并对抗结核病药物的研究做了简要的总结与展望。
【关键词】 结核病；现状与研究进展
结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病。当今结核病在全球及我国发生严重。当前抗结核药物主要有异烟肼（INH）、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)、喹诺酮类(FQ)等。耐药患者多，特别是耐多药结核分枝杆菌（MDR-MTB）使目前的结核病治疗方法失去效力，从而使结核病重新成为不治之症。
1 世界及我国结核病发生严重
据世界卫生组织报道，2005年全球近1/3的人已感染结核分枝杆菌，也就是20亿人口感染了结核分枝杆菌。
如不采取措施，近10年内还将有3亿人受结核菌感染。全球现有结核病人2 000万，且每年还会新发生800～1 000万结核病，其中75％的病人年龄在15～50岁。如不控制，今后10年还将有9 000万人发病。全球每天有8 000人死于结核病。每年有300万人死于结核病；其中98％的结核病死亡发生在发展中国家，成为头号传染性杀手。结核病已成为全世界成人因传染病而死亡的主要疾病之一。
贫穷、人口增多、流动人口增多、多耐药结核病增多以及艾滋病流行使结核病问题雪上加霜。中国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病人数位居世界第二位，仅次于印度。
据调查我国三分之一的人口已感染了结核菌，受感染人数超过4亿。据研究，受结核感染人群中有10％的人发生结核病。如果不采取有效控制措施，在未来的10年内可能有 3 000万人发生结核病。全国现有传染性肺结核病人200万，占全球的1/4，每年约有13万人死于结核病，是各种其他传染病和寄生虫病死亡人数总和的2倍［1］。
2 国内外研究现状与最新进展
2.1 抗结核药物研究现状
2.1.1 链霉素
链霉素是第一代抗结核药物，链霉素发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后，就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌转阴。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病标准化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程一般为18月～2年。并可根据药源和患者的耐受性，将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1)，俗称“老三化”。
2.1.2 利福霉素类药物
随着利福平的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如利福平，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。利福霉素衍生物主要有利福喷丁、利福布丁、苯并恶嗪利福霉素-1648等。
2.1.3 氟喹诺酮类药物
第三代氟喹诺酮类药物对结核分支杆菌作用比较强，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗结核病开拓了更为广阔的前景。由于氟喹诺酮类药物产生自发突变率很低，仅仅为1／106～107，并且与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选择对象。氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，价格相对低廉，适合于长程给药。这类药物的主要代表有：氧氟沙星(Ofloxacin，OFLX)、环丙沙星(Ciprofloxacin，CPLX，CIP)、左氧氟沙星(Levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX)、司氟沙星(Sparfloxacin AT-4140，SPFX)与洛美沙星(Lomefloxacin，LMLX)、莫西沙星(Moxifloxacin，MXFX，Bayl2-8039)。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核杆菌作用，由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
2.1.4 吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，体外抗菌活性很弱，PZA口服吸收迅速，广泛分布到全身各组织中，受pH值影响很大，在pH为7.0与5.0时，抑制结核杆菌生长的浓度分别为250mg／L与15mg／L，说明细胞酸性内环境，可增强其抗菌作用。PZA与RFP和INH合用有明显的协同作用，所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无可复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。
2.1.5 吩嗪类药物
这是一类治疗麻风病的药物，近年来开始试用治疗耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩嗪，Clofazimine，CFM，B663)的研究最多。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg／ml。它的另外一个重要作用是与β-干扰素合用，可以恢复细胞吞噬和杀菌活性的作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视。
2.1.6 β-内酰胺酶抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
这类代表性的复合剂有阿莫西林一克拉维酸(奥格孟汀，Augmentin)，氨苄西林一克拉维酸和替卡西林一克拉维酸(特美汀，Timentin)。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。由于β-内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核病的治疗效果，目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
2.1.7 新的大环内酯类药物
这类药物抗结核杆菌比较有前景的药物有甲红霉素(克拉霉素，Clarithromycin；CAM，A-56268)、阿齐霉素(Azithromycin，AZM，CP-62933)和罗红霉素(Roxithromycin，RXM，RU-28965)。这3种药物的共同特点是对酸稳定，口服容易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远远高于血药浓度。本类药物抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素，与INH或RFP合用时有协同作用。目前FDA已批准克拉霉素用于对MAC(鸟复合型分支杆菌)感染的治疗。
2.1.8 硝基咪唑类药物
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物对静止期结核杆菌有杀灭作用。代表药物甲硝唑与其它药物合用，不但对各种状态的结核杆菌都有杀菌作用，而且对潜伏感染的患者有预防作用。其与传统抗结核药无交叉耐药性，体外抗结核杆菌活性可与异烟肼、利福平相媲美，且优于链霉素、环丙沙星等药物。对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg／ml。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
2.1.9 吩噻嗪类药物
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告，其浓度为0.23～3.6μg／ml时，能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用。该类药物冲的三氟拉嗪(Triluoperazine)也有与之相类似的效果。
2.2 抗结核药物研究最新进展
20世纪80年代后结核病疫情呈现全球性明显回升趋势的主要原因之一是耐药菌株的产生和播散,尤其是耐多药菌株的出现。结核杆菌的高耐药问题已成为新世纪结核病控制的三大难题之一。MTB抵制抗生素活性的机制,大致有3种类型:即降低细胞膜的通透性和外排泵机制,产生降解或灭活酶类,药物靶位的改变。结核杆菌无法通过质粒的介导从其他细菌获得耐药性,因此染色体介导的耐药性是MTB产生耐药的主要基础。目前对MTB 耐药分子机制的研究主要集中在药物的作用靶位及其相关基因的突变上。现在已发现的MTB耐药基因突变的类型主要是点突变,且针对所有一线药物和二线药物［2］。
抗结核药物研发的必要性和紧迫性使众多科学家致力于新型抗结核药物的研发，目前有几种有希望的抗结核新药正在进行临床前试验。有望在近几年内应用于临床［3］。
R207910：美国强生公司研究人员发现了一种新型强力抗菌药，它对具有抗药性的结核菌株十分有效。并可能将治疗时间缩短一半，有望成为40年来发明的第一种抗结核新药［4］。
Sudo-Terb：据《印度时报》报道，来自印度12家科研机构和制药公司的研究人员联合宣布． 他们经过3年的实验室和动物临床试验终于成功开发出这种名为“Sudo-Terb”的新药。新药的开发得到了印度科技部的支持，印度药品监控部门已经批准新药可以在人体进行临床试验。据称，他们开发出的这种抗结核新药能在两个月内消除炎症。
卡普拉霉素B(Caprazamycin B)：为一具有全新化学结构的抗生素，抑制分枝杆菌的细胞壁合成。只抗包括多重耐药在内的分枝杆菌，对细胞内的分枝杆菌与鸟分枝杆菌亦有良好活性，对其它病原性细菌几乎无作用。此药物正在进一步的研发中［5］。
PA-824：为新发现的一类硝基咪唑吡喃类化合物，显示在体内外的抗结核潜力。其抗菌活性可以和异烟肼相媲美．在厌氧状况下抗菌活性比异烟肼更强大。这些结果提示异烟肼和PA-824在体内作用于不同的菌群。如果这两种药联合使用。应该会取得更快、更完整的治疗效果［6］。
3 展望
虽然有陆续的报道称发现新型抗结核药物，但至今仍没有一种新型的抗结核药物问世，这给我们提出了严峻的挑战。基因组学和蛋白质组学等分子生物学技术的发展给抗结核新药的发现带来了前所未有的机遇。
虽然用于人类疾病治疗的海洋生物药的研发历史较短，但已经初现端倪。从海洋微生物中寻找活性物质的研究正成为各国科学家研究的热点。分离纯化各种有价值的海洋生物活性物质，开发具有应用价值海洋微生物新药，是一个具有无限前景的新型产业。海洋中生物物种总数及其生物化学多样性，都可能超过陆地，而海洋药物的研发刚处于起步阶段，所以海洋药物的研发任重而道远。
向海洋要药物也是我们寻找新型抗结核药物的理想选择。缩短疗程、对耐药有效、兼顾治疗潜伏性感染是研发的方向。
相信在今后数10年里，针对结核分枝杆菌分子靶位的新型药物会陆续问世，为结核病的治疗提供更多的选择。
【参考文献】
［1］2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查结果以及日常的工作登记报告.
［2］孙冰梅,车志宏.结核分枝杆菌耐药的分子机制及耐药基因检测方法的研究进展［J］.山西医药杂志,2005,4(34):301～303.
［3］张宗德,马玛.新型抗结核药物筛选的分子靶位研究进展［J］.结核病与胸部肿瘤,2005,3:163～164.
［4］Andries K,Verhasselt P,Guilemont J,et al.Adiarylquinoline drug active on the ATP synthase of My cobactefium tuberculosis［J］.Science,2005,307(5707):223～227.Epub 2004 Dec 9.
［5］Igarashi M,Nakagawa N,Hattori S,et al.Caprazamyein A-F,novel anti-TB antibiotics from Streptomyces sp.(c) Abstr.42nd ICAAC,ASM．Washington,DC.Sept,2002,232.
［6］Stover CK,Warrener P,VanDevanter DR,et al．Asmall molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tobereulosis［J］.Nature,2000,405(6789):962～969.
作者单位：1.海南大学环境与植物保护学院,海南 儋州 571737; 2.海南省农垦总局医院,海南 海口 570203.