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【摘要】 目的 观察胃肠道粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）临床和病理特点。方法 收集整理中山大学附属第二医院2000年1月～2006年12月间的MALT淋巴瘤的临床资料，通过光镜和免疫组化染色进行病理组织学观察。结果 29例MALT淋巴瘤中，多发生于胃，临床主要表现为胃肠道疾病非特异性症状。镜下主要由小淋巴细胞组成，可伴有少量大细胞和淋巴上皮样病变。瘤细胞表达B淋巴细胞免疫标记：CD20和CD79α，部分病例表达CD43和bcl-2。结论 胃肠道MALT淋巴瘤好发于胃，临床症状无特异性，通过常规病理检查和免疫组化染色可以确诊。
【关键词】 B细胞淋巴瘤；病理学；免疫组织化学
Clinical and pathological analysis of B-lymphotumor in outer margin area of gastrointestinal mucosa–related lymphonodes.
WANG Li-li, WANG Lin, ZENG Yun-jie, et al.
The Second Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong, P. R. China
Abstract：Objective To observe the clinical and pathological features of extranodal marginal zone B-cell of lymphomas mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) in gastrointestinal tract, by retrospective review and analysis. Methods Clincical and pathological data of lymphomas in gastrointestinal tract of patients in Second Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from 2000 to 2006 were collected and analyzed by hematoxylin-eosin stain and immunohistochemical stain. Results Of all the 29 cases of MALT lymphoma in gastrointestinal tract, most cases occurred in stomach and the clinical manitestations were non-specific symptoms of gastroenteric diseases. Micoroscopically, MALT lymphoma mainly consisted of small cells, accompanied with some large cells and lymphoepithelial lesions in some cases. The lymphoma cells were positive for B lymphocyte markers, CD29 and CD79α, some also positive for CD43 and bcl-2. Conclusion Gastric MALT lymphomas are the most common ones among MALT lymphomas. Symptoms of MALT lymphomas are non-specific. MALT lymphomas can be diagnosed by combination of histopathology with immunohistochemistry.
Key words：B-cell lymphomas; Gastrointestinal tract; Pathology; Immunohistochemistry
胃肠粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤）是来源于结外边缘区B细胞的一类淋巴瘤，其发生率占非霍奇金淋巴瘤的8%，由成熟不表达CD5和CD10的B细胞组成。常见的发生部位有胃、肠、涎腺、甲状腺、肺和眼附属器［1］。由于MALT淋巴瘤瘤细胞表达归巢受体α4β7，与粘膜组织表达的地址素MAdCAM-1相作用可使瘤细胞长期局限于粘膜组织，因而具有较好的预后［2］。尽管MALT淋巴瘤的具体发生机制还不清楚，但目前普遍认为与慢性炎症刺激和自身免疫性疾病相关，如：Hp相关性胃炎、小肠粘膜组织弯曲菌感染、Sjogren综合征、Hashimoto甲状腺炎和眼鹦鹉热衣原体感染［3］。其他可能相关的因素还包括：饮食、环境、精神心理等。本文中对胃肠道MALT淋巴瘤进行了回顾性分析，以观察其的临床和病理特点。
1 材料与方法
收集中山大学附属第二医院2000年1月～2006年12月间外科切除的29例MALT淋巴瘤标本。29例MALT淋巴瘤中，男性20例，占69%，；女性9例，占31%。年龄7～81岁，中位年龄56岁。胃MALT淋巴瘤22例，占76%；小肠MALT淋巴瘤3例，占10%；结肠MALT淋巴瘤4例，占14%。所有大体切除标本，均由福尔马林固定，石蜡包埋，行4μm切片，作HE染色和相关免疫组化染色。所用免疫组化试剂购自北京中杉金桥生物有限公司和福州迈新生物技术有限公司。分类依据2001年WHO诊断标准。
2 结果
2.1 临床表现
所有病例均表现为胃肠疾病中常见的非特异性症状。胃MALT淋巴瘤患者多有上腹部疼痛不适，黑便，部分患者伴恶心、呕吐、返酸、纳差和消瘦。小肠和结肠MALT淋巴瘤患者多主诉有腹痛、腹胀和黑便，部分伴发热和消瘦，部分小肠MALT淋巴瘤患者因急性肠穿孔为首发表现，结肠MALT淋巴瘤患者还常伴大便习惯改变。病程几个月至数年不等。
2.2 病理表现
大体：多隆起型或溃疡型肿物，部分病例呈弥漫浸润性生长。切面灰白色，鱼肉样或实性，多无出血或坏死。多累及周围淋巴结。镜下：由小到中等大细胞组成，细胞呈中心细胞样，核规则或仅轻度不规则，染色质中等，弱嗜碱性；细胞质丰富，淡染或空亮。一些瘤细胞可呈小淋巴细胞样、单核细胞样或有浆细胞分。另可见散在分布的少量转化的中心母细胞和免疫母细胞，二者体积大，胞质丰富，前者含多个近核膜的嗜酸小核仁，而后者仅含一中位嗜酸大核仁。瘤细胞浸润、破坏直至取代反应性淋巴滤泡，而后浸润周围正常组织，侵及腺上皮时形成特征性淋巴上皮病变。可伴有中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润。
2.3 免疫组化
所有病例瘤细胞都表达B细胞标记，呈CD20（+）、CD79α（+），CD5（-）、CD10（-），部分病例还表达CD43和/或bcl-2。
3 讨论
胃是MALT淋巴瘤中最常见的发生部位，且现在对MALT淋巴瘤的研究多以胃MALT淋巴瘤着手。虽然其发生的具体病因还未完全了解，但自1988年初次报道Hp感染与胃MALT淋巴瘤发生相关以来，已研究证实90%以上的病例与Hp慢性感染为诱因，Hp根除治疗可缓解［4］。由此可见，Hp是胃MALT淋巴瘤发生和发展中的关键因素。
Hp是寄居于人胃粘膜中的G-杆菌，能产生尿素酶中和胃酸而存活。其主要的致病因子包括细胞毒素相关基因A、空泡毒素和中性粒细胞活化蛋白。通过感染导致的慢性炎症刺激，产生炎症细胞及粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞在病变处聚集和增殖，在炎症细胞分泌的多种炎症介质和各种细胞周期调节基因灭活的共同作用下，Hp间接作用于粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞，使其单克隆性增生，促使MALT淋巴瘤发生、发展［3］。而B细胞常处于分化、发育过程中和其本身所具有的遗传不稳定性，使其对炎症中的促增殖和转化因素敏感［5,6］。这种抗原依赖性增殖需T细胞表达的CD40与B细胞表达的CD40L介导。Hp活化的T细胞分泌Th-2类细胞因子（IL-10、IL-13）和Th-3类细胞因子（TGF-β1），能强烈地刺激B细胞增殖和分化［7］。
继发于炎症的DNA损伤产生的遗传变异使胃MALT淋巴瘤的发生和发展转变为非抗原依赖［8］。已发现的与胃MALT淋巴瘤发生和发展相关的染色体突变主要有：t(1;14)(q22;q32)、t(1;2)(P22;p12)、t(14;18)(q32;q21)和t(11;18)(q21;q21)［9］，均通过NF-κB的持续活化，使粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞获得永生性生长和增殖潜能而发生恶性转化。NF-κB是一种在免疫、炎症和凋亡中有重要作用的核转录因子，可调节多种细胞的存活和凋亡。在未被活化的细胞中NF-κB与其抑制因子IκB结合而被分隔于细胞质中。细胞活化信号转导至细胞质后，IκB激酶IKK磷酸化IκB，使其泛素化、降解，最终产生NF-κB的核迁移［1］。有t(1;2)(P22;p12)和t(1;14)(q22;q32)易位的胃MALT淋巴瘤瘤细胞表现出bcl-10在细胞质和细胞核的强表达，而正常粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞中仅有中等量表达，体外实验还表明该类瘤细胞即使在缺乏生长刺激的情况下也具有很强的自我增殖能力［10,11］。t(14;18)(q32;q21)染色体易位可在bcl-2参与下，使MALT1基因与Ig重链基因的启动子区并置导致MALT1蛋白的过表达，该蛋白和bcl-10与另一蛋白BIMP3形成的复合物结合后活化IKK［12］。t(11;18)(q21;q21)则导致融合性基因API2-MALT1的形成，其编码产物API2-MALT1蛋白比API2蛋白和MALT1蛋白都稳定，持续存在可对NF-κB产生正反馈作用，使NF-κB持续表达［9］。
Hp根除治疗为目前胃MALT淋巴瘤的首选治疗方案，但因不能消除B细胞单克隆，所以采用这种治疗的患者应长期接受内镜检测。有研究表明有t(14;18)(q32;q21)的患者对Hp根除治疗不敏感。其他的治疗方法还包括：手术切除、化疗和放疗。尽管肠MALT淋巴瘤的发生与弯曲杆菌感染有关，但尚无应用抗感染治疗的报道，治疗方法仍以手术、化疗或放疗为主。总的说来，MALT淋巴瘤的五年生存率大于80%［13］。
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作者单位：中山大学附属第二医院病理科，广东 广州 510120.