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【摘要】 目的 研究短程间歇化疗方案的有效性和安全性，探索结核病有效安全的防治用药方案。 方法 随机抽取初治涂阳病例100例，分为观察组（2H3R3Z3E3/4H3R3）和对照组（2HRZE/4HR）各50例。对两组病人的治疗效果、不良反应进行分析比较。 结果 观察组和对照组2月末痰菌阴转率分别为88.00%、91.84%，满疗程痰菌阴转率提高到98.00%、100%，两组2月末和满疗程X线胸片有效率分别为90.00%、93.88%和96.00%、100%，满疗程空洞闭合率为58.06%、65.38%，痰菌阴转率、X线胸片吸收率和空洞闭合率均无显著性差异（P＞0.05）；观察组和对照组临床不良反应率分别为12.00%和8.16%，WBC异常率分别为38.00%和30.61%，ALT异常率分别为18.00%和8.16%，两组均无显著性差异（P＞0.05）。 结论 短程间歇化疗方案与每日用药方案治疗效果相同，不良反应相似，但用药次数减少，具有一定的推广应用前景。
【关键词】 短程间歇化疗方案 结核 肺 药物疗法
自世界银行贷款中国结核病控制项目首次将短程间歇化疗方案应用于国家结核病控制规划以来，至今已10多年。短程间歇化疗方案也是《中国结核病防治规划实施工作指南》推荐的主要化疗方案。有文献报道短程间歇化疗方案具有简便、经济和高效的实用价值，取得了满意的近、远期疗效［1,2］。但我们在实际工作中，基层反映该方案不良反应多，病人依从性差。本项研究旨在评价短程间歇化疗方案在本地区的执行情况和治疗效果。
1 材料与方法
1.1 选例对象 2001～2004年在市本级登记治疗的肺结核病人：（1）初治涂阳肺结核患者：从未用过抗结核药物或用药时间不足1个月者，痰涂片阳性；（2）年龄18～70岁；（3）无严重心、肝、肾疾患及精神病、糖尿病和癫痫病史。
1.2 病例分组 随机抽取初治涂阳肺结核100例，观察组和对照组各50例，采取全程督导管理。
1.3 治疗方案 观察组板式组合药2H3R3Z3E3/4H3R3；对照组2HRZE/4HR。板式组合药为国家统一供应，由沈阳红旗制药有限公司生产。对照组用散装抗结核药。
1.4 用药方法 （1）观察组：体重≥50kg的强化期为INH 600mg RFP 600mg EMB 1 250mg PZA 2 000mg（组合药13片/隔日）,继续期为INH 600mg RFP 600mg（组合药4片/隔日）；体重＜50kg的强化期为INH 500mg RFP 600mg EMB 1 000mg PZA 2 000mg（组合药11.6片/隔日）,继续期为INH 500mg RFP 600mg（组合药3.6片/隔日）。（2）对照组：体重≥50kg的强化期为INH 300mg RFP 600mg EMB 750mg PZA 1 250mg（15片）每日1次顿服,继续期为INH 300mg RFP 600mg（7片）每日1次顿服；体重＜50kg的强化期为INH 300mg RFP 450mg EMB 750mg PZA 1 250mg（14片）每日1次顿服,继续期为INH 300mg RFP 450mg（6片）每日1次顿服。
1.5 观察项目 （1）痰抗酸杆菌检查：治疗前查3次，治疗第2、5、6月末各查2次，2月末痰菌未阴转增加查3、7月末2次。（2）X线胸片检查：治疗前和治疗后2、6月各拍片1张，治疗期间酌情增拍胸片或CT片。（3）治疗期间观察病人的不良反应，每月检查肝功能、血常规。
1.6 疗效评定标准
1.6.1 痰菌阴转率 2月末和满疗程痰菌阴转率。
1.6.2 肺部病变X线改变 评定方法沿用1982年中华医学会结核病学会修订的标准：（1）病灶：显吸：病灶吸收≥原病灶1/2；吸收：病灶吸收＜原病灶1/2；不变：病灶无明显改变；恶化：病灶扩大或播散。（2）空洞：闭合：空洞闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大＜原空洞直径1/2；增大：空洞增大＞原空洞直径1/2。
1.6.3 治愈评定标准 治疗第2、5、6月末或第3、5、6、7月末痰菌阴转，病灶吸收或显吸，空洞缩小或闭合。治疗失败评定标准：治疗第5个月末痰菌仍阳性。
1.7 统计学处理 计量资料的比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 基本情况 观察组男34例，女16例；平均年龄（33.14±11.08）岁；对照组1例因失访退组，剩余49例男35例，女14例；平均年龄（33.29±10.64）岁。两组病人性别、年龄均无显著性差异（P＞0.05）。两组病人均为继发性肺结核，治疗前观察组痰菌数为2.60±1.23，病灶分布肺野数为2.50±1.45，空洞病例占60.00%；对照组痰菌数为2.31±1.10，病灶分布肺野数为2.53±1.63，空洞病例占53.06%。两组病人痰菌、病灶分布、空洞分布经检验均无显著性差异（P＞0.05）。
2.2 治疗效果
2.2.1 痰菌阴转情况 观察组和对照组2月末痰菌阴转率分别为88.00%、91.84 %，满疗程痰菌阴转率为98.00%、100.00 %，两组痰菌阴转率无显著性差异（P＞0.05）（表1）。
表1 两组病例痰菌阴转情况（略）
2.2.2 X线病灶吸收情况 观察组和对照组2月末吸收情况：显吸（34.00%、36.73%）、吸收（56.00%、57.14%）、不变（10.00%、6.12%）；满疗程胸片进一步改善：显吸（52.00%、48.98%）、吸收（44.00%、51.02%）、不变（4.00%、0.00%）。以显吸加吸收为有效，则2月末和满疗程观察组和对照组有效率分别为90%、93.88%和96%、100%，两组间均无显著性差异（χ2＝0.5009，P＞0.05和χ2＝0.4899，P＞0.05）（表2）。
表2 两组病例X线病灶吸收情况（略）
2.2.3 空洞变化情况 观察组和对照组2月末空洞闭合率分别为14.00%、26.92%，满疗程空洞闭合率分别为58.06%、65.38%，两组差异无显著性（χ2＝0.1723，P＞0.05）,见表3。
表3 两组病例空洞变化情况（略）
2.3 不良反应
2.3.1 不良反应症状 观察组6例出现不良反应症状，不良反应率为12.00%。其中4例为消化道反应,表现为恶心和食欲下降,3例病人同时有头晕、1例有发热，该病人年龄较大（67岁）拒绝服用组合药，在第二年死亡；另2例出现皮炎，表现为红斑、搔痒，1例停药5d，经抗过敏治疗好转，继续原方案治疗，另1例停用INH后皮炎消失。对照组4例出现不良反应症状，不良反应率为8.16%。其中2例为消化道反应,1例同时有头晕；另2例出现皮炎，经抗过敏治疗好转，均未停用抗结核药。两组病人临床不良反应率无显著性差异（P＞0.05）,见表4。
2.3.2 实验室检查异常 实验室检查异常包括WBC下降和ALT升高。观察组20例出现WBC下降，分布以继续期和全疗程为主，最低降至2.8×109/L；9例出现ALT升高，大多为轻度升高，1例在疗程结束时ALT升高达200U/ L以上，经保肝治疗后肝功能恢复正常。对照组15例出现WBC下降，分布以继续期为主，最低降至1.9×109/L，经升WBC治疗后改善；4例病人出现ALT升高，大多为轻度升高，1例病人ALT升高达289U/ L，该病人停药10d，保肝治疗后肝功能恢复正常。两组病人WBC、ALT异常率无显著性差异（P＞0.05）,见表4。
表4 两组病人不良反应情况（略）
2.4 随访情况 两组病例随访2年，观察组失访3例，剩余47例中44例病灶稳定或吸收好转,1例死亡,1例在停药后1年多痰菌复阳,1例在1年内X线复发，X线复发率为4.35%。细菌学复发率为2.32%;对照组失访6例，剩余43例中42例病灶稳定或吸收好转, 1例在停药后近2年X线复发，X线复发率为2.33%。两组病人复发率无显著性差异（χ2＝0，P＞0.05）。
3 讨论
20世纪70～80年代，英国W. Fox教授领导的东非/BMRC进行了 5次肺结核短程化疗研究，6个月短程化疗获得成功，开创了结核病治疗的新时代，并提出短化成功的金标准：疗程结束时痰菌阴转率达到97%以上，停止化疗后随访2年细菌学复发率在3%以下。2HRZE/4HR为符合此金标准的方案之一［3］。在本研究中该方案达到了同样好的抗结核治疗效果。间歇化疗是根据结核菌与药物短时间（6或24h）接触后，在无药条件下也有一段时间不能生长繁殖即延缓生长期的理论制定的。Dickinson和Mitchison还通过动物实验观察到INH间歇2～3d比每日用药效果略有增高；RFP和EMB间歇延长，效果增高［4］。同时在实验中证明随着间歇用药时间延长，药物剂量需要加大。2H3R3Z3E3/4H3R3方案既保持了间歇用药的疗效又避免了无限加大药物剂量所带来的药物毒性反应。国内外有多人对该方案的近、远期疗效进行过研究［1,2,5～8］，宴淑琴等［1］对125例初治涂阳肺结核使用该方案治疗，满疗程痰菌阴转率达96.7%，3年随访细菌学复发率为1.8%；唐爱群等［7］研究该方案对新发涂阳肺结核的治愈率为97.7%，二年复发率为1.68%.钟济和等［8］也有类似报告。本项研究目的将短程间歇化疗与国内外公认疗效确定的每日疗法相比较，结果显示，观察组2月末和满疗程痰菌阴转率达到了88%和98%；X线胸片有效率达到了90%和96%;空洞闭合率为14.00%和58.06%; 2年细菌学复发率为2.32%，与对照组比较均无显著差异。与以前的研究结果相同。由此可见2H3R3Z3E3/4H3R3不失为值得推广的化疗方案。
病人依从性程度与抗结核药物不良反应频率有密切关系，基层反映的病人依从性差，原因大多为药物不良反应。本项研究就有1例因药物不良反应拒绝服药。药物不良反应也是本课题的研究内容之一。袁慧等［9］统计1 848例住院肺结核患者，604例（32.7％）出现不良反应，以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主（82.1％）。张柏林等［10］报告1154例短程间歇化疗方案治疗肺结核，406例出现不良反应，占35.18%。本研究结果发现，从临床症状、实验室检测及其程度和分布情况发现，两组药物出现的不良反应极其相似。观察组和对照组不良反应症状率分别为12%、8.16%；WBC异常率分别为38%、30.61%；ALT异常率分别为18.00%、8.16%，均无显著差异。由此可见短程间歇化疗不会增加不良反应的发生率。但观察组不良反应率高于对照组。在临床上应严密观察不良反应情况，及时处理，以免造成严重后果。我们在工作中还发现，一些不良反应如胃肠反应、头晕在开始服药几天较明显，治疗一周以后常好转、消失，因此医务人员应向病人多做宣传解释，对于个别胃肠反应严重的病例把顿服改成分服，可以减轻副作用。本研究显示，不良反应症状以胃肠反应为主，实验室检测以肝损害、白细胞下降为主，也与以上文献报道一致。
综上所述，短程间歇化疗与每日疗法临床疗效基本相同，不良反应发生率基本相似，但间歇化疗减少了服药次数，简化了治疗过程，便于医务人员督导管理，具有可接受性，满足了标准化治疗的需要，目前尚无理由认为不适合在本地区应用推广。
【参考文献】
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［7］ 唐爱群，刘颖，殷玲丽. 新发涂阳肺结核完成标准短程化疗远期疗效研究［J］.海南医学，2005，25（5）：10～20.
［8］ 钟济和，李迪民.两种间歇短程化疗方案对初治涂阳肺结核近远期疗效观察［J］. 中国防痨杂志，1996，18（2）：58～60.
［9］ 袁慧,谢丽娟.抗结核药物引起的副作用604例临床分析［J］.中国防痨杂志,2000,2(3):154.
［10］ 张柏林，柴均娥.肺结核406例短程间歇化疗方案毒副反应［J］.现代预防医学，2006，33（7）：1222～1223.
作者单位：温州市疾病预防控制中心,浙江 温州 325000