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【关键词】 糖尿病 肠促胰岛素
与静脉注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，因而提出了胃肠-胰岛轴的概念，并经研究发现了胃肠内分泌细胞分泌的肽类物质对胰岛素的分泌调节作用。这些肽类物质统称为肠促胰岛素（Incretin），包括肠抑胃肽（Gastric inhibitory polypeptide,GIP），也称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃肠释放肽（Gastrin releasing peptide,GRP）。目前的研究热点主要集中在与GLP-1相关的作用上。现就GLP-1在糖尿病治疗中的相关研究进展作简要的综述。
1 GLP-1的合成、分泌和代谢
GLP-1来源于胰高血糖素原，在哺乳动物中，单一的胰高血糖素基因编码胰高血糖素及GLP-1和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的共同前体，即胰高血糖素原。胰腺、肠道和脑中均表达胰高血糖素原的mRNA，但在不同器官中翻译为不同产物。在肠道L细胞中，胰高血糖素原主要分解成肠高血糖素（Glicentin）,GLP-1和GLP-2，因此GLP-1主要由肠道L细胞合成和分泌。GLP-1的分泌调节由食物刺激及胃肠道神经内分泌机制参与，食物刺激以糖类和脂肪的作用较强，而蛋白质和氨基酸的作用很小，刺激的机制可能与L细胞肠腔侧的微绒毛“感受”肠腔中的营养成分有关［1］。有研究证实M1型胆碱能受体介导成人GLP-1的分泌［2］。GLP-1自肠道分泌入血后主要经过肝脏、肾脏以及被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解。其中DPP-Ⅳ对GLP-1的降解作用非常迅速，在1～2min内完成，甚至GLP-1还没离开肠道就被降解［1］，降解产物不再具备GLP-1的生物学活性［3］。
2 GLP-1的生物学作用
GLP-1通过与GLP-1受体结合而发挥其生物学作用。GLP-1受体与胰高血糖素受体一样同属G-蛋白偶联受体，因其7个跨膜结构也称7次穿膜受体，主要第二信使为cAMP。GLP-1受体广泛分布于各组织器官。人们最早发现GLP-1的生物学作用是其促进胰腺胰岛素的分泌，这一作用呈葡萄糖依赖性，而其胰腺外的作用同样对糖代谢有影响。
GLP-1的主要生物学作用包括：（1）促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌与合成。GLP-1与β细胞的GLP-1受体结合，使细胞内cAMP水平升高，当细胞外液的葡萄糖浓度增加时，葡萄糖进入β细胞氧化，β细胞内ATP含量增加，ATP与ATP敏感K+通道结合，K+关闭，细胞膜去极化，Ca+内流而刺激胰岛素分泌［4,5］。cAMP水平升高又激活蛋白激酶A，使相关蛋白磷酸化，进而刺激胰岛素基因的转录和翻译［1,6］。（2）作为胰高血糖素分泌的强抑制剂，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰岛素/胰高血糖素比值要符合生理状态［7,8］。（3）抑制胰岛β细胞的凋亡。实验证实，GLP-1在高糖培养时具有可以延缓主要分泌胰岛素的RIN-m细胞的胰岛素分泌减少和细胞功能下降的作用［9］。（4）诱导β细胞再生，研究证实GLP-1可以刺激胰腺导管内皮细胞转化为胰岛素样细胞［10］。此外，GLP-1作为胰腺细胞生长因子和胰岛数量调节因子，对胰岛数量和体积也有积极作用［11］。（5）大量研究还证实GLP-1可以抑制肝糖输出和促进外周组织葡萄糖的作用，以增加胰岛素敏感性，且该作用不依赖对胰岛素和胰高血糖素的分泌调节［3］。（6）抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，从而改善高血糖［1］。
3 基于GLP-1的相关糖尿病治疗
GLP-1通过胰腺与胰腺外作用调节相关激素分泌和食物摄入及直接调节糖代谢等使血糖维持平衡，但由于GLP-1为一短肽，半衰期只有1～2min，限制了其临床应用，因此，GLP-1长效类似物及GLP-1降解酶DPP-Ⅳ抑制剂的出现便成为必然。
3.1 GLP-1长效类似物 目前在GLP-1长效类似物中，Exenatide及liraglutide已进行了较充分的研究，Exenatide已于2005年4月被美国FDA批准上市。
Exenatide：中文译名依西纳肽或依克那肽，第一个被批准上市的肠促胰岛素制剂，是从蜥蜴唾液中分离的GLP-1类似物，含有39个氨基酸，与GLP-1受体具有高度亲和力，并具有GLP-1相似的生物学作用。因其N端不易被DPP-Ⅳ分解，故血浆t1/2更长，约达3.3～4.0h。Exenatide主要通过促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第一时相胰岛素分泌，延缓和降低胰高血糖素分泌及延缓胃排空和降低食欲，从而改善糖尿病患者的血糖控制，适用于使用二甲双胍、磺脲类或双者合用血糖控制不佳的2型糖尿病患者。一项为期30周的临床试验显示，Exenatide能使患者的HbAlc水平显著下降，且下降程度与剂量呈正相关［12］。该药为针剂，应于早餐前及晚餐前1h皮下注射。目前Exenatide的缓释制剂在研发中。
Liraglutide(NN2211):本品为GLP-1酰化衍生物，是一个全激动剂，与GLP-1对克隆的GLP-1受体有相同的效果［13］。对DPP-Ⅳ降解具有抵抗力，经皮下注射后逐渐被机体吸收，并与白蛋白结合，因此药效时间延长，在人体中的半衰期约12h。该产品由诺和诺德公司开发，已进行三期临床试验。在一项为期14周的临床研究中，每日一次皮下注射Liraglutide 1.9mg、1.25mg及0.65mg分别使HbAlc下降1.45%、1.40%和0.98%，而安慰剂组HbAlc增加0.29%，而且有剂量依赖的减轻体重作用，此外还发现了与安慰剂相比有统计学意义的降压作用，但机理不明［14］。
3.2 DPP-Ⅳ抑制剂 DPP-Ⅳ是一种丝氨蛋白酶，也叫CD26，能剪切在N-末端倒数第二位上含有脯氨酸或丙氨酸残基的多肽，形成二肽，改变其生物活性。鉴于DPP-Ⅳ是体内、外GIP和GLP-1的主要降解酶，故抑制DPP-Ⅳ能增强肠促胰岛素的活性。目前研究较成熟的DPP-Ⅳ抑制剂有Sitagliptin和Vildagliptin。
Sitagliptin：代号MK0431，商品名JANUVIA，已于2006年10月获得美国FDA批准。通过抑制DPP-Ⅳ而增强肠促胰岛素系统的生理作用，影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节血糖水平，Sitagliptin能增加正常人的血浆活性GLP-1的浓度［15］。对饮食控制或单用二甲双胍或吡格列酮而血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，加用Sitagliptin均能进一步降低HbAlc。一项为期24周的临床试验显示单用Sitagliptin 100mg/d能降低HbAlc 0.79%，并同时降低基础和餐后血糖［16］。在另一项为期12周的临床研究中100mg/d的Sitagliptin降低HbAlc 0.7%而不引起体重的变化［17］。
Vildagliptin: 代号LAF-237，商品名Galvus，能与DPP-Ⅳ的活性中心紧密结合，发挥高选择性及可逆性抑制作用，Vildagliptin对DPP-Ⅳ的抑制作用呈剂量依赖性。多项试验显示，Vildagliptin 100mg/d不论单次或两次给药，都能明显降低HbAlc。在一项52周的Vildagliptin 100mg/d和二甲双胍2 000mg/d的头对头研究中，Vildagliptin 和二甲双胍分别降低HbA1c 1.0%和1.4%［18］，而二甲双胍组的胃肠反应为Vildagliptin组的2倍。在另一项24周的研究中，Vildagliptin 100mg/d组和罗格列酮8mg/d组有相似的降糖效果，分别使HbA1c下降1.1%和1.3%［19］。在旨在评价Vildagliptin对老年2型糖尿病患者的疗效及安全性研究中，给老年（age≥65）2型糖尿病患者单用Vildagliptin 100mg/d 24周，HbA1c下降(1.2±0.1)%，体重下降(0.9±0.3)kg，低血糖发生率仅为0.8%，而没有严重不良事件发生［20］。
尽管现有的动物及临床研究支持GLP-1类似物和DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用，但它们的安全性和有效性有待进一步的临床考证。尤其应该注意的是DPP-Ⅳ抑制剂有可能与其他酶有交叉反应，且DPP-Ⅳ对生物活性肽的降解范围需要更深入的研究。
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作者单位：海口市人民医院内分泌科,海南 海口 570208.