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1 胰岛素增敏剂
1.1 不具有PPAR-γ亲和力的新噻唑烷二酮类
BLX-1002为不具有过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferator-activated receptors gamma，PPAR-γ)亲和力的新噻唑烷二酮类，它具有酪氨酸和噻唑烷二酮部分，但对PPAR-α、γ、δ受体无亲和力。BLX-1002对胰岛素抵抗 db/db动物（瘦素受体基因d6基因缺陷导致的先天肥胖性 2型糖尿病小鼠）疗效显著，既能降低血糖水平，也能降低血清甘油三酯、游离脂肪酸及总胆固醇水平，且明显抑制脂多糖诱导的血清肿瘤坏死因子和白介素6水平的升高。与两种已上市的噻唑烷二酮类（thiazolidinedione,1ZDS）不同，它在不同的动物模型都无任何的肝、心脏重量增加及体重增加的表现。Dey等研究发现，BLX-1002可激活不同类型细胞的AMP激活的蛋白激酶，并抑制醛糖还原酶。BLX- 1002工期临床试验显示，正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增加、体液潴留及肝毒性等不良反应，且能有效治疗胰岛素抵抗和相关并发症。
1.2 PPAR-α、γ双重激动剂
目前PPARα/γ双重激动剂还处于临床研究中，它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还能象PPARα激动剂那样改善脂质代谢过程，包括降低甘油三酯水平，改善脂蛋白比例。目前PPARα/γ双重激动剂主要有Tesaglitazar, Muraglitazar等。Tesaglitazar化学名称为（S）-3 （4-[2-（4-甲磺酰基羟苯）乙氧基]苯基）-2-乙氧基丙酸。 Muraglitazar化学名称为N-[（4-甲氧基苯氧基）羰基]-N- ［［4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-卓唑基)乙氧基］苯基]甲基]氨基乙酸。许多研究发现，Tesaglitazar呈剂量依赖性地改善2型糖尿病患者的异常血糖和血脂，从而减轻其大血管及微血管并发症。Frederich等发现对2型糖尿病患者单用 Muraglitazar或与格列本脲、二甲双胍联合应用，HbAlc达标率均明显高于对照组。Mohideen等对652例单用二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者研究发现，加用 Muraglitazar能明显改善血糖控制情况。Nissen等最近研究发现与安慰剂和罗格列酮相比，Muraglitazar治疗组死亡率、主要心脑血管事件（心肌梗塞，中风，短暂性脑缺血发作）及慢性心衰发生率增加。
1.3 PPAR-δ受体激动剂
PPAR-δ受体激动剂GW501516，化学名称为2-甲基-4 ［[[4-甲基-2-[4(三氟甲苯基-1, 3-噻唑-5-烷基）-甲基］-磺酰基]-苯基]-乙酸，已证明可降低2型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗；并使分离的鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化明显增加。Bnmmair等研究发现GW501516对线粒体功能具有直接的非依赖PPAR的作用，可增加能量消耗。
2 肠促胰岛素及DPP-Ⅳ抑制剂
2.1 GIP
葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）系胰高血糖素肽超家族成员，含有 42个氨基酸，主要由分布于十二指肠和空肠的K细胞分泌。对狗和啮齿动物的研究发现，GIP有强烈的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用。对胰岛B细胞株的研究发现，GIP 可以促进B细胞增生和存活。GIP能抑制胃酸分泌，但不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。在正常啮齿动物中，GIP 有强大的降糖作用，但在肥胖的患有糖尿病的啮齿类动物产生的促胰岛素作用则要弱得多。糖尿病动物模型及患者 GIP的分泌虽受损较轻，其促胰岛素分泌作用却受损严重，甚至消失，这大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用。
2.2 GLP-1
胰高血糖素样肽-1（glucagons-like peptide-1, GLP-1）主要由肠道L细胞分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表达，在胰岛A细胞，胰高糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞，前激素转换酶将胰高血糖素剪切后，其羧基端的肽链序列为GLP-1。GLP-1有两种生物活性形式：GLP-1(7-37)和GLP-1（7-36），它们仅有一个氨基酸不同，其中约80%循环活性是由GLP-1(7-36)酰胺介导的。
许多实验证明GLP-1以葡萄糖依赖地作用于胰岛B 细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的合成和分泌；刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；强烈地抑制胰岛A细胞的胰高血糖素的分泌；还促进胰岛D细胞生长抑素分泌，生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及摄食；延缓胃内容物排空等。GLP-1通过多种机制良好控制2型糖尿病动物模型及患者的血糖，其中促进胰岛B细胞的再生和修复，增加胰岛B细胞数量的作用是近年来最令人激动的研究发现，从而为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。
然而，GLP-1在体内迅速被二肤基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）降解而失去生物活性，其半衰期不足2 min，必须持续静脉滴注或持续皮下注射，这大大限制了其临床应用。因此，近年来人们致力于作用持久的长效GLP- 1受体激动剂及DPP-N抑制剂的研发。
2.3 长效GLP-1受体激动剂
2.3.1 Exenatide Exenatide是人工合成的Exendin-4，后者最初由毒蜥属动物唾液中分离，是由毒蜥属动物的一种与哺乳动物胰高糖素原基因相关的同源基因表达产生，其有 53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1重叠。动物实验表明，Exendin-4可激活GLP-1受体，且可耐受DPP-Ⅳ的降解，比GLP-1(不超过2 min)血浆半衰期长。
Exenatide通过降低餐后血糖和空腹血糖而良好控制血糖，并能使HbAlc维持在理想水平内。Exenatide只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的1相胰岛素分泌反应，在临床研究中该药还能降低大部分患者的体重。Heine等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与胰岛素Glargine（甘精胰岛素）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。 FDA已批准Exenatide注射剂用于二甲双肌和磺脲类药物控制不理想的2型糖尿病患者。目前Exenatide已在美国上市，其缓释型注射剂Exenatide LAR正在研制中。
2.3.2 Liraglutide和CJC-1131 通过对天然GLP-1进行化学修饰，以延长其半衰期的化合物主要有Liraglutide和CTC- 1131。Liraglutide是在GLP-1的赖氨酸残基上加上16碳的酞基链，由精氨酸取代34位赖氨酸，从而在血浆中与白蛋白结合，缓慢释放。Liraglutide能抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，由皮下缓慢吸收，代谢稳定，血浆半衰期长。实验表明单独及与二甲双胍联合应用Liraglutide能显著降低2型糖尿病患者空腹血糖，联合用药时显著降低体重。Piper等发现 Liraglutide在人早期发育中增加B细胞数量。目前， Liraglutide已经进入了Ⅱ期临床试验。CJC-1131也是GLP-1 化学修饰后的物质，其与白蛋白共价结合的共价复合物，既有与白蛋白同样的半衰期，也具有GLP-1生理活性。
2.4 DPP-Ⅳ抑制剂
二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，属脯氨酰寡肽酶家族。它能对体内多种激素进行灭活，包括肠促胰岛素（即GIP和GLP-1）。DPP-Ⅳ抑制剂主要通过与DPP-Ⅳ活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥而抑制DPP-Ⅳ的活性。研究发现，DPP-Ⅳ抑制剂可保护内源性GLP-1免受DPP-N的迅速降解，使血清GLP-1水平升高，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加。在临床试验中，诺华公司开发的DPP-Ⅳ抑制剂LAF237显示出良好的疗效，而且，此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小。LAF237正在进行Ⅲ期临床试验。 Connack等在Zucker fa/fa大鼠（Zucker肥胖大鼠）和糖尿病的多基因鼠研究中发现PSN9301（DPP-Ⅳ抑制剂）单独给药时(60 ng/kg)与二甲双胍(125 mg/kg)作用相似，两药联用时明显改善糖耐量，使体重下降明显；在雄性糖尿病fa/ fa Zucker鼠，可恢复早相胰岛素分泌。Hanefeld等对552 例2型糖尿病患者研究发现，应用MK-0431（DPP-Ⅳ抑制剂）可明显降低HbAlc，耐受性好，且无明显体重改变。
信息来源:丁香园(未完待续)