点击显示 收起
【摘要】 子痫前期为妊娠期所特有的疾病，是造成围产期孕妇和围生儿死亡的主要原因，是围生医学所要解决的重要课题,其病因尚未明确。近年研究发现胎盘细胞凋亡在子痫前期患者的发病中起着重要作用，细胞凋亡失衡可能为子痫前期患者的病因之一。本文综述了胎盘细胞凋亡在子痫前期患者中的观察、子痫前期与细胞凋亡关系及导致子痫前期患者胎盘细胞凋亡失衡的因素及作用机制。
【关键词】 子痫前期；妊高征；胎盘细胞；细胞凋亡
子痫前期—子痫是指妊娠20周以后出现的以高血压、蛋白尿为主要临床表现的一组临床症候群，发病率在我国是9．4%。由于其可以引起严重的母儿并发症，是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。细胞凋亡是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定、由基因控制的细胞主动死亡过程，与个体的形成有着密切的关系。机体的正常发育有赖于细胞增殖与凋亡的平衡，细胞凋亡过快或不足都会导致疾病的发生。胎盘是妊娠过程中发展起来的联系母体与胎儿的物质交换器官，对妊娠的维持有着重要作用，在整个妊娠过程中经历了巨大的生长发育变化。胎盘细胞增殖、凋亡的平衡是胎盘发挥作用的基础，细胞凋亡失调将导致病理妊娠。
1 子痫前期胎盘细胞凋亡观察
重度子痫前期—子痫的基本病理变化是全身小血管痉挛，全身各脏器灌流减少[1]，对母儿造成危害。由于胎盘血管出现急性动脉粥样硬化，胎盘功能下降，胎儿生长受限；同时由于全身动脉痉挛、外周阻力增加，导致全身器官缺血、缺氧，心、脑、肾、胎盘等损害，出现低蛋白血症，腹水、胎盘早剥、心衰，产后出血、肾功能损害、脑水肿等[2，3]。子痫前期—子痫是妊娠期特有的疾病，随着妊娠的继续，疾病有加重的趋势；而妊娠结束、胎盘娩出后，疾病可以迅速得到控制，提示子痫前期—子痫发病的根本原因在胎盘，而不是子宫或者胎儿。患妊娠滋养细胞疾病的妇女亦可出现子痫前期，更进一步证明子痫前期—子痫的发病与胎盘滋养细胞有关，甚至有学者认为子痫前期—子痫是一种滋养细胞疾病。Smith[4]等研究发现胎盘细胞凋亡随妊娠进展而增加，在孕早期胎盘细胞凋亡很少。孕晚期细胞滋养层细胞凋亡增加，可能与胎盘老化和分娩有关，而合体滋养细胞凋亡降低可能与Bd-2的高表达有关。多项研究发现[5]，妊娠高血压患者胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡数量均明显高于正常妊娠组，说明细胞凋亡参与了胎盘的生长发育与代谢。重度子痫前期， 由于一系列致病因子的影响，最终使大量具有功能的细胞滋养细胞、合体滋养细胞凋亡，导致了重度子痫前期病理过程，造成了不良的妊娠结局。
2 子痫前期与胎盘细胞凋亡关系
妊娠期高血压疾病是一个较为常见的孕期并发症，是孕妇特有的疾病，由于其病情轻重会有不同，所以对母婴的影响也不同，而重度子痫前期和子痫经常影响母儿，最严重时危及母儿生命。多年来，人们在不断地探索妊高征的病因和发病机制，提出了许多的学说。但各学说都不能完全阐明其原因和发病机制。近年来研究发现妊高征与胎盘凋亡异常有关。妊高征孕妇胎盘细胞凋亡显著增加。DiFederico等[6]认为妊高征病理生理变化与细胞凋亡有关，因妊高征组侵入母体蜕膜的绒毛外滋养细胞有15％～50％为凋亡。而正常妊娠同类细胞几乎见不到凋亡。绒毛内细胞滋养细胞Bcl-2表达在妊高征病理组与正常妊娠组表达无差异，而绒毛外滋养细胞Bcl-2的表达，表明妊高征胎盘绒毛外滋养细胞凋亡增加。致使其侵袭能力下降，导致胎盘种植表浅，缺血。但Kzdyrov等[7]则认为妊高征绒毛外滋养细胞浸润表浅不能用细胞凋亡来解释。他的研究发现正常妊娠组胎盘绒毛外滋养细胞凋亡率为（7．17±1．46）％，而妊高征组凋亡率为（4．4±0．71）％。显著低于正常妊娠组，而不是高于正常妊娠组。因此细胞凋亡与妊高征胎盘种植表浅的关系还需进一步研究。
胎盘细胞滋养细胞与合体滋养细胞共同承担着母儿间的营养物质、气体交换及代谢功能，还有分泌雌激素及多种细胞因子的功能，所以滋养细胞的增生、分化与凋亡在胎盘形成和发育中起重要作用，对妊娠结局的影响至关重要。如果胎盘形成缺陷或浸入过浅就可导致妊娠期高血压，此时由于血管内皮的病变，使胎盘灌流不足，缺血、缺氧、释放毒性因子诱导大量的滋养细胞凋亡。大量的细胞凋亡是机体清除病理性受损组织的重要现象，也是病理过程发生发展的重要标志。妊娠期高血压疾病子痫前期患者胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡数量均明显增高，说明细胞凋亡参与了胎盘的生长发育与代谢。由于一系列致病因子的影响，最终使大量具有功能的细胞滋养细胞、合体滋养细胞凋亡，导致了妊娠期高血压子痫前期的病理过程，减弱了胎盘的物质交换与分泌合成的功能，直接影响了母儿之间的营养供应，使胎儿宫内缺氧，生长发育迟缓，以致发生死胎，导致了围生儿发病率及死亡率升高。
3 胎盘细胞凋亡调节机制
细胞凋亡过程十分复杂，涉及到不同基因及其产物的调控和细胞因子等的调节。其中参与调节的因素主要有Bcl-2、Fas／FasL、IAP、细胞因子等。Bcl-2家族中Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1对凋亡起抑制作用，Bax．Bad。Bak．Bcl—XS对凋亡起促进作用。正常妊娠时，Bcl-2家族各成员表达平衡，对胎盘的生长发育起重要作用。Winker等[8]发现Bcl-2表达于培养的细胞滋养层细胞上，且在纯化的孕早期和晚期的绒毛细胞滋养细胞上都有表达，并发现其表达量不受细胞因子的影响。Bcl-2、Bax表达于整个妊娠过程，但在孕早、晚期Bax／Bcl-2的比率是有变化的。孕晚期Bax／Bl-2增加，胎盘细胞凋亡增加。Bax／Bcl-2的平衡或紊乱影响着胎盘的结构与功能，进而影响妊娠的结局。Fas／FasL系统Roh等[9]研究发现在孕早期FasL主要表达于细胞滋养层细胞和绒毛外滋养细胞，孕晚期主要表达于合体滋养层细胞，而Fas在胎儿血管退化的绒毛处表达最强。人滋养细胞表达的FasL能激活循环T细胞凋亡，允许细胞滋养细胞侵入肌层，而逃避免疫识别。使胎儿移植物得以存活。而FasL／Fas在不同孕期主要作用不同，在孕12w前在绒毛间隙只有母体血浆，其调节胎盘生长的作用大于免疫防护作用，而孕13w后，绒毛间隙中含有母体血细胞。合体滋养细胞与母血T淋巴细胞、NK细胞直接接触。表达于合体滋养细胞上的FasL可与T、NK细胞膜上的Fas结合诱导凋亡发挥免疫保护作用。凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor of Apoptosis proteins。IAPs)目前已发现了7个人类的IAP家族成员：HIAt’-1．HIAP-2，XIAP，Survivin，NAIP，Livin和Bruce。Andree等[10]研究发现XIAP表达于正常妊娠胎盘。在细胞滋养层和合体滋养层均有表达，特别是在合体滋养细胞。其表达量随着胎盘凋亡的增加而显著降低。认为XIAP在调节胎盘滋养细胞生长发育方面起重要作用。Survivin[11]是新发现的一种新的凋亡抑制蛋白家族，是IAPs基因家族中最小的成员。主要定位于细胞滋养细胞和绒毛外滋养细胞，且随妊娠进展表达量显著下降。认为Survivin可以抑制滋养细胞的凋亡以维持妊娠的发展。此外，胎盘分泌的多种细胞因子也共同调节胎盘滋养细胞的分化发育。Kn0ner等[12]研究发现TNF—α定位于绒毛滋养层细胞，有两种受体。TNFR I和TNFRlI。孕早期，TNFR I在增殖型和侵入型绒毛滋养层细胞上都有表达，而TNFR lI没有表达。认为TNF—α诱导的细胞凋亡是TNFR I介导的。TNFR lI几乎不起作用。TNF—α与TNFR I结合后可激活鞘磷脂的水解作用，产生诱导凋亡的第二信号神经酰胺，神经酰胺通过上调Caspase而发挥促凋亡作用。研究还发现TNF—a和IFN-7可促进Fas的表达和敏感性,进而促进细胞凋亡[13]。表皮生长因子(EGF)对多种来源的上皮细胞都有很强的促分裂作用，胎盘滋养细胞富含表皮生长因子受体(EGFR)，可通过干扰IFN-7和TNF—α诱导凋亡的早期信号转导而抑制凋亡。胎盘的转化生长因子(TGF)主要分布于滋养层细胞，绒毛合体和细胞滋养层均有表达。孕早期在滋养细胞表达较均匀，而在孕晚期主要分布在合体滋养层细胞，能抑制肿瘤细胞及正常细胞的分裂增殖，促进细胞凋亡。对滋养层细胞的增殖、分化有重要的调节作用。
4 子痫前期其它相关影响因素
目前大量研究认为，子痫前期—子痫的发病主要与下列因素有关：胎盘浅着床、胎盘缺氧、血管内皮的广泛损伤、基因的遗传背景、母婴免疫失衡等因素使得子痫前期—子痫的易感性增加。子痫前期胎盘浅着床使得滋养细胞缺血、缺氧引起某些细胞因子和激素等的分泌增加，损伤血管内皮[14~15]，使氧化应激反应增强，免疫平衡失调，导致子痫前期—子痫的发病。血管内皮受损使血管对缩血管物质的敏感性增加，对舒血管物质的敏感性下降，从而导致全身小动脉痉挛。子痫前期—子痫患者的滋养细胞HIA—C抗原的表达减弱，是引起母体防护性免疫反应减弱和排斥反应增强的重要原因。现代生殖免疫学认为，母体通过多种途径在母胎界面局部建立起针对胎盘一胎儿的免疫耐受，妊娠免疫耐受缺失会导致妊娠丢失，而妊娠免疫耐受缺陷可能会导致子痫前期—子痫和胎儿生长受限。此外还有遗传因素等等。
综上所述：子痫前期是一个复杂的过程，影响因素众多，胎盘细胞凋亡异常在子痫前期的发病中起重要作用。而子痫前期患者胎盘细胞凋亡失衡存在多种因素，对子痫前期患者胎盘细胞凋亡的因素的研究，对揭示子痫前期的发病机制也将起到重要作用。
【参考文献】
［1］ Guzin K，Tomruk S，Tuncay Y A，et a1．The relation of increased uterine artery blood flow resistance and impaired trophoblast invasion in pre-eclamptic pregnancies［J］ . Arch Gynecol Obstet，2005，272(4)：283~288 .
［2］ Coelho T M，Sass N，Camano L，et a1．Micmvessel density in the placental bed among preeclampsia patients［J］ . Sao Paulo Med ，2006，1 24(2)：96~100．
［3］ Zheng J，Bird I M，Chen D B，et a1．Angiotensin II regulation of ovine fetoplacental artery endothelim functions： interactions with nitric oxide［J］ . Physiology，2005，565(1)：59~69．
［4］ Smith SC, Leung TN, To KF, et a1．Apoptosis is a rare event infirst-trimester placental tissue［J］ . Am J Obstet Gyneeo1,2000,183：697~699．
［5］ Guo Hairong,Lu Shangqun.The study of pathogenesis in in pre-eclamptic pregnancies ［J］. Chin J Misdiagn，2008.8,4(2)；776~778.
［6］ DiFederico E，Genbacev O，Fisher SJ．Preeclarnpsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotr-ophoblasts within theuterine wall［J］ . Am J Pathol,1999，155：293~301．
［7］ Kzdyrov M，Schmitz C.Black S，et a1．Preeclampsia and maternalan aemaia display reduced apoptosis and opposite invasive phenotypes of extravillous trophoblast［J］ . Placenta，2003,24：540~548．
［8］ HoS,Winker LowenB,et a1．The role of Bcl-2 expressl-onin EGF inhibition of TNF alpha／IFN -gamma induced villous trophobias apoptlosis［J］ . Placenta，1999，20：423~430．
［9］ Roh CR．Lee Jw，Kang BH，et a1．Differential expressions of Fasand Fasligand in human placenta［J］ . J Korean Med Sci,2002,17：213~ 216．
［10］ Andrde Gruslin,Qing Qiu Be-i8nlin K, Taang . X— Linked Inhibitor of Apoptosis Protein expression and the regula tion of apoptosis during human placental development［J］ . Boil reprod，2001，64：1264~ 1272．
［11］ Shiozaki A,Kataoka K, et a1．Survivin inhibits apoptosis in cytotro—phoblast［J］ . Placenta，2003，24：65~76．
［12］ Knofler M, Mosl B,Bauer S,et a1．TNF-alpha／TNFRl in primary and immortalized first trimester cytotrophohlast［J］ . Placenta，2000,21：523~535．
［13］ Sarit Aschkenazi,Shawn Straszewski．Differential regulation and function of the Faa／Fas ligand system in human tmphoblast cells［J］．Bon Reprod,2002.66,1853~1861.
［14］ Coelho T M，Sass N，Camano L，et a1．Micmvessel density in the placental bed among preeclampsia patients［J］ . Sao Paulo Med ，2006，1 24(2)：96~100．
［15］ Rodrigues R F，Carter A M，Ambrosio C E，et a1．The subplacenta of the red-ramped agouti(Dasyprocta leporinaL)［J］ . Reprod Biol Endocrinol，2006，4(1):31．
作者单位：