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【摘要】 目的：探讨应用小剂量低分子肝素钙预防儿童过敏性紫癜(HSP)肾损害的临床疗效。方法：将62例过敏性紫癜患儿随机分成肝素钙治疗组(32例)和对照治疗组(30例)，另设非HSP对照组25例，追踪监测尿微量白蛋白(ALb)，尿β2-微球蛋白(β2-MG)，尿免疫球蛋白G(IgG)，从而判断肾损害的情况。结果：HSP两组在治疗前尿Alb、尿β2-MG和尿IgG相比，差异无显著性(P>0.05)，与正常对照组相比，差异有显著性(P<0.01)。治疗3个月后，肝素治疗组尿Alb、尿β2-MG和尿IgG明显低于对照治疗组(P<0.01或0.05)，但与正常对照组相比差异无显著性(P>0.05)；肝素钙治疗组有3例出现尿常规异常，而对照治疗组有9例出现尿常规异常，两组相比差异有显著性(x2=4.22,P<0.05)。结论：小剂量低分子肝素钙可以有效的预防儿童过敏性紫癜肾损害，且安全、可靠，无明显不良反应。
【关键词】 肝素钙；低分子；紫癜；过敏性
Clinical study of low-molecular weight heparin calcium as prevention against
kidney involvements in Schonlein-Henoch purpura patients of children
ZHANG He, HAN Zi-ming
(Department of Pediatrics of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical Collage, Henan 453100, China)
【Abstract】 Objective：To investigate the effectively and feasibility of low-dose and low-molecular-weight heparin calcium as prevention against kidney involvements in Schonlein-Henoch purpura (HSP) patients of children. Methods:The 62 patients with HSP from 1999 to 2002 were randomly divided into the heparin calcium treatment group (32 cases) and the non-heparin calcium treatment group (30 cases). At the same time, 25 cases of non-HSP belonged to the normal control group. Alb, 13 2-MG and IgG of urine were monitored constantly.Results: No significant differences were found between two treatment groups in Alb, 13 2-MG and IgG of urine before treatment (P>0.05), but significant differences were founded between two treatment groups and normal control group(P<0.01). These indexes had significant differences between two treatment groups after treating 3 months (P<0.01 or 0.05), and no significant differences between the heparin calcium group and the normal control group (P>0.05). No side effects were founded in heparin calcium group. The patients numbers of kidney involvements were three in heparin calcium group and nine in the non-heparin calcium group(x2=4.22, P<0.05).Conclusions: Low-dose and low-molecular-weight heparin calcium can be used to protect against kidney involvements in HSP patients of children and safety and effectively.
【Key words】Heparin calcium; Low-molecular-weight; Purpura; Schonlein-Henoch
过敏性紫癜(HSP)是儿科常见的一种全身性小血管炎，肾脏损害是影响其预后的主要因素，目前尚无特效治疗方法。为寻找HSP肾损害的有效预防措施，我们采用小剂量低分子肝素钙治疗尚未出现肾损害的HSP患儿，从临床的角度探讨预防HSP肾损害的可行性及安全性，取得了一定的效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院自2002年3月-2005年8月共收治尿常规、尿12 h Addis计数、肾功能、肾脏B超检查正常的HSP患儿62例，均符合诸福棠《实用儿科学》第6版提出的诊断标准。其中男34例，女28例，年龄5.6~14岁，平均8.5岁，除典型皮疹外，合并关节损害28例(膝、腕、踝、肘等关节肿胀疼痛)，合并消化道症状(腹痛、便血)30例；62例中有8例为复发病例；病程5d~2.5a。按入院先后顺序，随机分成小剂量低分子肝素钙治疗组32例，对照治疗组30例(不采用小剂量低分子肝素钙治疗)，经统计学处理，两组患儿临床一般情况相比，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。另取25例同龄健康体检儿，作为正常对照组，男13例，女12例，年龄6~14岁，平均8岁。
1.2.1 方法 肝素钙治疗组及对照治疗组均采用不再接触蛋、奶类及海鲜、花粉等易过敏物质，同时给予抗过敏(扑尔敏、钙剂)、改变血管脆性(维生素C、复方芦丁)及对症治疗。在以上治疗基础上，肝素钙治疗组加用小剂量低分子肝素钙(广东天普生化医药股份有限公司生产)，每次10 IU／kg，每12小时1次，皮下注射，连用7天为1个疗程；对皮疹反复出现者可重复用1~2个疗程。对照治疗组予生理盐水，皮下注射。
1.2.2 标本采集与检测 2组患儿入院后均常规检测：出血时间(BT)，凝血时间(CT)，血小板计数，尿常规，尿β2-MG，尿Alb，尿IgG,肝、肾功能，血β2-MG等。取清晨新鲜清洁中段尿8~10 ml送检，采用放射免疫法检测尿β2-MG、尿Alb和尿IgG。
1.2.3 随访 所有患儿第1个月尿常规检查每周2次，第2、3个月每周1次，以后每月1次；治疗满3个月后分别来院再检测尿β2-MG、尿Alb和尿IgG 1次。随访中出现尿常规异常者共12例，获得完整随访资料的共58例。
1.2.4 统计学方法 采用SPSS 10.0统计学软件，组间比较采用t检验，计数资料采用x2检验，数据以x±s表示。
2 结果
肝素钙治疗组和对照治疗组在入院时治疗前尿β2-MG、尿Alb和尿IgG差异无显著性(P>0.05)，而与正常对照组相比，存在明显差异(P<0.05)。监测3个月后，肝素钙治疗组尿β2-MG、尿Alb和尿lgG均低于对照治疗组，两组相比差异有显著性(P<0.01或0.05)，但与正常对照组相比，差异无显著性(P>0.05)(见表1)；肝素钙治疗组有3例出现尿常规异常，而对照治疗组有9例出现尿常规异常，两组相比差异有显著性(x2=4.22，P<0.05)。治疗过程中仅少数患儿出现发热、荨麻疹、结膜炎等过敏现象，经过相应处理很快恢复，未发生出血情况及其它不良反应。表1 治疗前及3个月后两组HSP患儿与正常儿童尿β2-MG、尿Alb和尿IgG比较表内t值为肝素钙治疗组与对照治疗组相比。肝素钙治疗组与正常儿童组相比，治疗前t值分别为：9.26，11.02，10.34，P值均<0.01；而3个月后t值分别为：1.02，1.34，1.82，P值均>0.05。
3 讨论
目前HSP的确切发病机制尚不完全清楚，可能与IgA介导的免疫反应有关。免疫复合物进入血液循环，激活补体系统，造成全身性毛细血管和小动脉的免疫病理损伤，导致血管壁通透性增高，血液及淋巴液渗透到组织间隙，引起皮肤黏膜、内脏器官渗出性出血和水肿。过敏性紫癜肾炎(HSPN)发生率的报道各家不一，多因判断标准不同。以往过敏性紫癜肾炎的诊断主要依靠尿常规的检测，不能敏感反应肾脏受累情况。当然，肾活检是判断HSP肾脏受累与否及受累程度的金标准，但按我国国情，绝大多数患儿很难做到。尿中的β2-MG主要由淋巴细胞产生，从肾小球滤过，99.9％被近端肾小管重吸收，能敏感的反映肾小管的功能，尿Alb和尿IgG系肾小球滤过的2种高分子量蛋白质，其在尿中增多，表示肾小球有不同程度的通透性增高。有报道［1］检测尿中的微量蛋白能敏感地反映HSP肾受累情况，可作为HSP早期肾受累的敏感判断指标，对估计肾脏疾病的治疗和预后具有重要意义。
肝素的分子结构与硫酸类肝素非常相似，而后者是构成肾小球基底膜(GBM)的主要电荷屏障。有作者［2］发现各种原因引起的肾小球损伤，都存在GBM硫酸类肝素物质的丢失，从而引起GBM电荷屏障的破坏，通透性增加，导致蛋白尿，这种电荷屏障的破坏是各种肾脏损害最早出现的改变。同样系膜区的阴离子位点丢失也将明显影响肾小球系膜的正常功能，引起系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞死亡，以及细胞外系膜基质的增生，最终形成局灶性节段性肾小球硬化。研究表明［3］，肝素抑制凝血系统的活化，促进纤溶，保护内皮细胞，减轻炎症反应，其对凝血酶的抑制，可防止纤溶酶原的消耗性下降，故对各型原发性肾小球疾病患者有较好的疗效。肝素对肾小球疾病防治作用之一是补充阴电荷的丢失，保护肾小球的电荷屏障功能［4］,肝素还可通过多个环节减少补体的激活，从而减轻炎症和防止凝血亢进，也避免了由免疫复合物激活补体引起的组织损伤。本资料显示，治疗组应用小剂量低分子肝素钙3个月后，尿β2-MG、尿Alb和尿IgG均低于对照治疗组；且仅有3例出现尿常规异常，而对照治疗组有9例出现尿常规异常，提示HSP早期运用肝素钙治疗，能有效预防HSP肾损害，延缓疾病的进展。
低分子量肝素钙以抗因子Xa活性为主，出血危险性小，不易与血小板因子-4结合形成复合物，导致伴血栓形成的血小板减少，同时它与普通肝素相比同样具有抗炎、抗增殖作用。皮下注射操作方便，吸收缓慢均匀，肝素101 U／kg属于超小剂量范畴［5］，不需要实验室监测，药价便宜，易于接受，便于临床应用。
【参考文献】
［1］ 郑 柔，赵学良，匡维宏．尿微量白蛋白、β2微球蛋白测定在过敏性紫癜患儿肾脏损害诊断的价值［J］，中国实验诊断学，2005，9(6)：995-996.
［2］ 杨霁云，白克敏．小儿肾脏基础与临床［M］.北京：人民卫生出版社，2002：236-240.
［3］ 刘燕婕，罗顺德，丁 虹．低分子肝素治疗前后对肾病患者纤维蛋白单体聚合功能D二聚体改变［J］．中国医院药学杂志，2004，24(7)：406-409.
［4］ 马 虹．低分子肝素在肾病综合征中的临床应用［J］．海南医学，2004，15(4)：51-52.
［5］ 上海市低分子肝素协作组．低分子肝素对肾病综合征患者的疗效和安全性［J］．上海医学，2004，27(8)：560-563.
作者单位：河南省新乡医学院第一附属医院小儿内科，河南 新乡 453100