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【摘要】 目的：IL-2和IL-18在肿瘤的免疫中的作用。方法：本研究使用ELISA法检测了45名食管癌患者和30名健康志愿者的外周血IL-2和IL-18水平。结果：食管癌患者的血清IL-2水平显著低于健康志愿者（P<0.05）与之相反食管癌患者的血清IL-18水平高于健康志愿者（P<0.05），并且随着食管癌的进展，食管癌患者的血清IL-2水平降低（P<0.05）而IL-18升高（P<0.05）。结论：血清IL-2和IL-18的水平可能与食管癌的发生发展有关，并可反映食管癌的进展。
【关键词】 食管癌 IL-2 IL-18
Esophagus cancer patient blood serum IL-2 and IL-18 determination and significance
LI Lin-jun, CHEN Yuan, LI Rui-chao, et al
(1. Huazhong University of Science and Technology attached Tongji University hospital tumor branch, Hubei 430030 China;
2. Hubei yunyang positive medical school attached Shiyan municipal peoples' hospital)
【Abstract】 Objective：Interleukin IL- 2 and IL-18 participate in tumor immunology. Methods:Peripheral blood samples were obtained from 30 healthy volunteers and from 45 patients with esophageal carcinoma. IL-2 and IL-18 levels were determined in each serum sample by enzyme-linked immunosorbent assay.Results: Mean serum IL-18 levels was significantly higher and the serum IL-2 levels was significantly lower in patients with esophageal carcinoma compared with healthy volunteers (P<0.05). Mean IL-18 levels were increased in patients and mean IL-2 levels were decreased as the pathologic stage progressed. Increasing IL-18 levels and decreased IL-2 levels correlated with tumor growth and progression.Conclusions: Serum IL-2 and IL-18 levels might correlate with a certain depth of invasion and might be useful tumor markers in patients with esophageal carcinoma.
【Key words】Esophageal carcinoma; IL-2; IL-18
食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。我国食管癌占全世界病例数的53.9%，居所有恶性肿瘤的首位。死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的23.5%，仅次于胃癌［1］。本病发生年龄多在30岁以后，其发病率随年龄的增加而升高，50~69岁最多见，50~60岁为发病高峰(占发病人数的60%)，男多于女，男女之比约为2 ：1。食管癌的发病与饮食、生活的不良习惯、食管慢性病及遗传因素等有关。我国的食管癌北方较南方多发。食管癌发生在食管中段的最多（50%~70%）,下段次之(16 %~44%)，上段较少（6%~14%）。食管癌可直接侵犯邻近组织，并可向锁骨上窝及颈部淋巴结、肝、肺、胸膜及骨等处转移。
1 对象和方法
1.1 研究对象
健康志愿者30名。均为健康志愿者，经体检排除常见器质性疾病，男女各半。A组食管癌患者30名，影像，内窥镜及病理学等检查证实。其中鳞癌24名，腺癌6名，临床分期（按1997UICC分期标准）：I期3例，II期27例，男性19名，女性11名。B组食管癌患者15名，影像，内窥镜及病理学等检查证实。其中鳞癌11名，腺癌4名，临床分期（按1997UICC分期标准）：III期9例，IV期6例，男性8名，女性7名。
1.2 研究方法
志愿者及患者（确诊后）清晨空腹取血3 ml，3000 r/min离心10 min，取血清，置于-20 ℃冰箱保存。IL-18,IL-2定量检测试剂盒购置于武汉博士德生物公司，严格按照说明书操作。
1.3 统计学分析
数据以x±s表示，用SPSS 11.0统计软件进行分析。
2 结果
在正常志愿组中IL-18的表达值（72.12±7.70）明显低于食管癌组（185.60±25.35及270.35±26.54），P<0.05,并且随着食管癌分期的进展IL-18的表达值而升高。如表1。表1 正常人与不同分期的食管癌患者IL-18的关系测定值(略)
在正常志愿组中IL-2的表达值（62.32±4.76）明显高于食管癌组（34.06±3.85，24.58±2.38），P<0.05,随着食管癌分期的进展，IL-2的表达值呈下降。如表2。表2 正常人与不同分期的食管癌患者IL-2的关系 测定值(略)
3 讨论
恶性肿瘤患者普遍存在免疫抑制,主要是免疫系统不能有效识别、排斥和消灭肿瘤细胞。而细胞因子是指一类由免疫细胞(淋巴细胞,单核巨噬细胞等)和相关细胞(如纤维母细胞,内皮细胞等)产生的调节细胞功能的高活性的多功能蛋白质多肽，细胞因子在机体免疫应答，免疫调节及多种相关疾病的发生、发展、转归中起着非常重要作用。其中IL - 2，IL-18等是机体最主要，最强有力的T细胞生长因子,它是保障机体正常免疫功能的关键环节［2］。
IL-18是新发现的细胞因子，属于IL-1家族，其主要由活化的巨噬细胞和肝脏枯否氏细胞产生，可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用。IL-18能诱导T淋巴细胞和NK细胞的增殖并增强其活性，而这些免疫细胞在肿瘤免疫中有重要的地位。IL-18还能促进IFN-r、IL-2、GM-CSF、TNF-a等细胞因子的产生和分泌，这些细胞因子也可以直接杀伤肿瘤细胞或者通过调节机体免疫而起到抗肿瘤作用。此外IL-18可以与其它细胞因子联合应用,共同发挥抗肿瘤作用等。Majima T等［3］对胃癌细胞的研究认为,癌细胞可以利用IL-18完成对宿主的免疫逃避。多种实验表明, IL-18对黑色素瘤、纤维瘤、肉瘤等均有明显的生长抑制作用;转染IL-18基因的肿瘤细胞株在同基因鼠内的致瘤性下降,成瘤速度减慢,动物存活时间延长; IL-18基因注射能产生明显的抗肿瘤作用;恶性肿瘤患者化疗后血浆IL-18水平明显下降,若适时的给恶性肿瘤患者补充IL-18,对于恶性肿瘤的治疗可能具有重要临床意义。本研究取分期不同的食管癌患者为研究对象，检测其早期及中晚期血液中IL-18的含量分别为185.60±25.345和270.35±26.539，发现食管癌患者的IL-18水平比健康志愿者（72.12±7.694）显著升高, P<0.05。这说明了IL-18的水平与食管癌的发生和进展密切相关。至于其机制：恶性肿瘤患者IL-18升高可能是肿瘤诱导的免疫反应所致，激活T淋巴细胞使IL-18高度表达，同时释放IL-18进入血液。血清IL-18的转移组较非转移组高，提示IL-18在促进食管癌细胞转移中发挥一定的作用。可能原因是肿瘤细胞产生的抗原性调高IL-18表达。有报道说E-钙黏蛋白（ E-Cadherin，E-cad）作为调节上皮细胞间的黏附分子在调控肿瘤细胞向远端的转移过程中发挥着重要作用。曾有国内学者将IL-18基因导入肺巨细胞低转移株后,转染的细胞出现了体外迁移能力的增加并且E-Cad蛋白表达水平的下调。提示IL-18可能通过调控E-Cad的表达来促进肺癌细胞的转移［4］。Merendino等［5］也曾经研究报道有骨转移的乳癌患者血清IL-18明显高于无骨转移的乳癌患者，提示IL-18由成骨细胞产生,具有防止转移位点上的破骨与溶骨活性。
IL - 2是T细胞生长因子,并且能为NK细胞、LAK细胞和B 淋巴细胞提供分化信号。IL - 2 可以调节免疫细胞功能，其抗肿瘤效应是通过与活化的淋巴细胞表面IL-2R的结合调节免疫细胞的增殖和功能,发挥抗肿瘤效应。检测食管癌患者的IL-2水平比健康志愿者显著降低，本文结果还表明, 食管癌患者血清IL-2水平的降低与病情恶化密切相关,肿瘤越到晚期,其水平降低越明显（P<0.05）,提示IL-2水平的检测,作为判断食管癌患者及其病情进展与预后的监测指标之一。这可能是因为肿瘤患者明显存在有细胞因子免疫调节缺陷或紊乱。这种缺陷或紊乱反映了机体免疫监视功能的降低,更可能与肿瘤的发生与发展有关。在肿瘤进行性生长时,肿瘤患者的免疫功能受抑制, 肿瘤是导致细胞因子变化的主要影响因素［6］。
【参考文献】
［1］张 焱,高剑波，程敬亮. 食管癌影像学检查的价值及进展［J］.现代医用影像学，2002，11（5）:238.
［2］马 锐,柳 星,伞宝君,等.肿瘤化疗对细胞免疫系统的影响［J］.中国实用内科杂志,2002,22(6):352-353.
［3］Majima T, Ichikura T, Chochi K. et. al. Exploitation of interleukin-18 Cancer. 2006，118(2):388-95.
［4］Moersig W, Hom S, Hilker M，et a1.Transfecaion of E-cadherin cDNA in human lung tumor cells reduces invasive potential of tumors. Thorac Cardiovasc: Surg, 2002, 50: 45-48.
［5］Nakata A, Tsajimura T, Sugihara A, et al. Inhibition by interleukin 18 of osteolytic bone metlaslasis by human breast cancer cells .Aticancer Res, 1999, 19：4131-4138.
［6］邓庆梅，肿瘤患者化疗前后血清IL-2，IL-18和TNF-2A检测及临床意义［J］.蚌埠医学院学报，2005，30（2）：167-168.
作者单位：1.华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，湖北 武汉 430030；2.湖北郧阳医学院附属十堰市人民医院；3.湖北十堰市界牌社区卫生站