小剂量奥氮平辅助治疗难治性强迫症疗效观察

【摘要】  目的：探讨奥氮平辅助治疗难治性强迫症的临床疗效和安全性。方法：对28例难治性强迫症患者在原用药物基础上联合小剂量（5~10 mg/d）奥氮平治疗；奥氮平日剂量平均为（5.98±1.95） mg，疗程6周；在治疗前及治疗后6周末分别评定Yale-Brown强迫量表、Marks强迫恐怖量表、汉米尔顿焦虑量表、副反应评定量表,并检测体型指数、血糖、血脂变化等；对数据进行统计分析。结果：治疗后6周末Yale-Brown强迫量表、Marks恐怖强迫量表、汉米尔顿焦虑量表与治疗前比较均有显著性差异（P<0.01）。治疗6周末体型指数比治疗前有显著性差异（P<0.05）。结论：合用小剂量奥氮平治疗难治性强迫症疗效明确，但须注意体重变化。

【关键词】  奥氮平；难治性强迫症；疗效

　　The effect of low dosage olanzapine as the adjunctive treatment to the patients with treatment resistant obsessive compulsive disorder
　　
　　PIAO Sheng-bin, LIU Fen, ZHENG Wen-sun, et al

　　(Shenzhen Kangning Hospital, Guangdong 518020, China)

    【Abstract】  Objective：To investigate the effect and tolerance of low dosage olanzapine as the adjunctive treatment to the patients with treatment resistant obsessive compulsive disorder (OCD). Methods:Low dosage of olanzapine (5-10mg/d) were added to the former treatment scheme in 28 patients with treatment resistant OCD in 6 weeks. The mean dosage of olanzapine was 5.98±1.95mg/d.The Yale-Brown obsession compulsion scale, Marks phobia compulsion scale, Hamilton rating scale for anxiety, the side effect scale were assessed at the baseline and the end of the sixth week. The body indexes, glucose of blood, lipids of blood were also collected.Results: There were significant difference between the scores at the baseline and sixth week in the Yale-Brown obsession compulsion scale, Marks phobia compulsion scale, HAMA. The body index between baseline and the end of sixth week were also significant.Conclusions: It is useful to add low dosage of olanzapine to the patients with treatment resistant OCD. But the change of weight should be paid attention to.

    【Key words】Olanzapine; Treatment resistant OCD; Effect of the treatment
       
　　虽然近年来随着新型抗抑郁药物应用强迫症的治疗有了很大进展，但仍有20%~30%的患者疗效不佳或无效，成为当前精神科治疗的一个难题。一般认为足量（推荐量的高剂量）、足疗程（一般8~10周）的3种5-HT回收抑制剂（其中必包括氯丙咪嗪）治疗无效，即可成为难治性强迫症［1］。目前利培酮、奎硫平等非典型抗精神病药物已广泛应用到难治性强迫症的治疗。国外已有奥氮平治疗难治性强迫症的报道［2］,国内相关报道较少。为评价奥氮平对难治性强迫症疗效，我们做了相关临床研究，现报告如下。

　　1  对象和方法

　　1.1  对象 

　　系我院2004年6月至2006年9月期间门诊和住院患者，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）强迫症的诊断标准，所有患者均曾使用过足量三种不同化学结构抗强迫药物（其中必含氯丙咪嗪），每种药物使用时间﹥8周，此基础上可曾或现合用非典型抗精神病药物，但疗效不明显，回顾评分Yale-Brown强迫量表减分率≤25%。排除严重躯体疾病。共24例，其中男15例，女性9例；平均年龄（30.48±5.36）岁；平均病程（12.59±4.02）年；平均起病时间（18.41±2.89）岁。研究前患者用药种类及剂量如下：氯丙咪嗪7例（175~250 mg/d）；帕罗西汀6例（40~60 mg/d）；氟西汀4例（40~60 mg/d）；合用氯丙咪嗪和氟西汀1例（150+20 mg/d）；文拉法新2例（225~300 mg/d）；西酞普兰3例（40~60 mg/d）；氟伏沙明1例（40 mg/d）。其中已有7个病例合用利培酮1~2 mg/d或奎硫平200~600 mg/d，占29.16%。

　　1.2  方法 

　　对未合用非典型抗精神病药物的病例在原用药物种类和剂量不变的情况下根据耐受程度及疗效加用奥氮平（悉敏-华生制药），治疗量5~10 mg/d。入组前已合用非典型抗精神病药物的病例，先停用该药物，经2周清洗期，再加用奥氮平。平均（5.98±1.95）mg/d。疗程6周。在治疗前及治疗后6周末分别评定Yale-Brown强迫量表（Y-BOCS）、汉米尔顿焦虑量表(HAMA)、Marks强迫恐怖量表(MSCPOR)、副反应评定量表(TESS)。治疗前及治疗后6周末查身高、体重、血常规、肝功能、空腹血糖、血脂、心电图等。疗效评定：Yale-Brown强迫量表减分率≥50%为痊愈、25~49%为有效、≤25%为无效［3］。

　　1.3  所有数据应用SPSS 10.0软件进行统计分析。

　　2  结果

　　2.1  治疗前后YBOCS、MSCPOR、HAMA量表评定比较，见表1。表1  Y-BOCS、MSCPOR、HAMA量表评定比较（略）

　　表1显示：治疗前后YBOCS、MSCPOR、HAMA量表评分均有统计学显著性差异（P<0.01）。

　　2.2  疗效 

　　根据Y-BOCS减分率判定痊愈8.33%，有效50%，无效41.67%。

　　2.3  不良反应

　　2.3.1  体形指数(BMI)变化 

　　治疗前BMI：（23.74±1.85） kg/m2，治疗后BMI：（23.88±1.72） kg/m2，T值：－2.72，P<0.05。BMI的增加与BMI基线值呈负相关（r=0.567,P<0.01）。

　　2.3.2  血糖、血脂（单位mmol/L）变化，见表2。表2  血糖、血脂变化比较（略）

　　2.3.3  其它 

　　镇静15例、头昏8例、血压降低3例，均可耐受，1周后上述不适消失。

　　2.4  各因素之间的相关性 

　　Y-BOCS减分率与奥氮平剂量无相关；BMI变化与奥氮平剂量、血糖、血脂变化各因素间相互无相关性；MSCPOR减分率与Y-BOCS减分率密切相关（r=0.900,P<0.01）、HAMA减分率与Y-BOCS减分率有一定相关（r=0.454, P<0.05）。

　　3  讨论

    5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）在强迫症治疗中的显著疗效，该机制已被证实。随着氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药物在难治性强迫症治疗中的应用，Mc Dongle等［5］提出强迫症与多巴胺（DA）功能亢进有关。但后来发现高剂量氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药物在治疗精神分裂症过程中引起或触发强迫症状发生，Stein DJ等［6］认为强迫症与5-羟色胺和多巴胺功能比例失衡有关。按Stahl的观点［7］SSRI通过作用于中脑基底节5-HT神经元脱抑制而起抗强迫作用，SSRI引起突触间5-HT浓度显著增高，持续兴奋突触前5-HT1受体（又分为5-HT1A、5-HT1D等），引起该受体下调，因5-HT1受体的负反馈减少而达到持续的突触间隙5-HT高浓度状态，而起抗抑郁、抗强迫等作用。增高的5-HT 对5-HT2受体的兴奋作用就表现为激越、失眠、焦虑不安、性功能障碍等。奥氮平、利培酮、氯氮平对5-HT1受体几乎无拮抗作用，其中奥氮平尤其明显；低剂量奥氮平、利培酮、氯氮平5-HT2受体拮抗率为95%；常规剂量氯氮平、利培酮、奥氮平DA2受体拮抗率分别为16%~68%、63%~89%、43%~89% ［8］。已有报道［1-3］抗抑郁合用小剂量非典型抗精神病药物对难治性强迫症是有效的。以上看出上述三种非典型抗精神病药物的抗强迫作用机理相似，可能为：①与SSRI合用时因共同通过细胞色素P450代谢［7］而引起相互血药浓度增高；②奥氮平等几乎完全阻断5-HT2受体而直接起到抗抑郁焦虑作用，同时也减轻因使用SSRI而引起的激越、失眠、焦虑不安、性功能障碍等不良反应而减轻强迫症患者焦虑水平；③小剂量非典型抗精神病药物部分拮抗DA2受体，使亢进的DA功能下降到一定程度，并且达到5-HT和DA功能之间某种平衡关系。倘若抗抑郁剂合用高剂量奥氮平，两药物血药浓度可能更高，但奥氮平对5-HT1受体、5-HT2受体的作用强弱并不因此而变化，改变的只是DA2受体拮抗率增加，结合已报道的高剂量氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药物在治疗精神分裂症过程中引起或触发强迫症状发生，可推断出多巴胺功能过低也可导致强迫症状。本研究结果显示抗抑郁剂联合小剂量奥氮平治疗6周末，Y-BOCS、MSCPOR、HAMA分与治疗前相比均显著下降，有极显著统计学差异（P<0.01）。痊愈率8.33%，有效率58.33%，比Weiss EL等［2］报道的痊愈率40%，有效率70%稍低，这可能与曾合用小剂量利培酮、奎硫平而无明显疗效的病例参加本研究有关，占29.16%，所谓“极难治性强迫症”。

    研究中发现入组时已有8个病例BMI超过25 kg/m2，占33.33%，基本为服氯丙咪嗪及曾合用其它非典型抗精神病药物者。Giuseppe Maina等报道［9］长期单独使用5-HT再摄取抑制剂（5-HTI）治疗强迫症，也引起不同程度的体重增加，长达两年半的观察中参加研究的所有5-HTI均可使体重逐渐增加，强弱依次为氯丙米嗪＞氟伏沙明＝帕罗西汀=西酞普兰＞舍曲林＞氟西汀，观察结束时体重有（3.84±0.92） kg~（5.04±4.86） kg的增加。本研究中治疗前BMI（23.74±1.85） kg/m2，治疗6周末BMI （23.88±1.72） kg/m2，有显著统计学差异（P<0.05）。治疗前后BMI增加与治疗前BMI呈负相关关系（r=－0.567,P<0.01）,表示奥氮平对体重的增加并非无限制。治疗前后血糖及甘油三脂无明显变化，总胆固醇变化有显著性差异（P<0.05）。

    因难治性强迫症病例收集困难，本组样本量较少，影响研究结果，且考虑患者经济负担等因素未进行中高剂量奥氮平对难治性强迫症的临床疗效观察。建议今后由多家医院合作研究，以探讨其特殊性的临床治疗方法。

    难治性强迫症是临床上棘手的问题，目前常用治疗手段及治疗效果均有限，患者社会功能损害严重，故在检测体重，控制体重情况下不妨小剂量奥氮平合并5-HT再摄取抑制剂试治疗难治性强迫症。

【参考文献】
  　　［1］Hollander E, bienstock CA, Koran LM, et al. Refractory obsessive-compulsive disorder: state-of-the-art treatment［J］. J Clin Psychiatry, 2002，63(supple 6):20-29.

　　［2］Weiss EL, Potenza MN, McDougle CJ, et al. Olanzapine addition in obsessive-compulsive disorder refractory to selective serotonin reuptake inhibitors:an open label case series［J］. Psychitry Res,2000，96:91.

　　［3］Denys D, van Megen H, Westenberg H. Quetiapine addition to serotonin reuptake inhibitor treatment in patients with treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: an open-label study［J］. J Clin Psychiatry,2002,63(8):700.

　　［4］Boyer VF, Feighner JP. An overview of paroxetine［J］. J Clin Psychiatry, 1992,53:3-6.

　　［5］Mc Dougle CJ, Goodman WK, Price LH. Dopamine antagonists in ticrelated and psychotic spectrum obsessive-compulsive disorder［J］. J Clin Psychiatry,1994，55(suppl ):24-31.

　　［6］Stein DJ. Neurobiology of the obsessive-compulsive spectrum disorders［J］. Biol Psychiatry,2000,47:296.

　　［7］沈渔邨.精神病学［M］.第4版：北京:人民出版社,2002:689-702.

　　［8］apur S, Zipurski RB, Remington G. Clinical and theoretical implication of 5-HT2 and DA2 receptors occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia［J］. Am J Psychiatry，1999,156:286-293.

　　［9］Giuseppe Maina , Umberto Albert , et al. Weight gai during long-term of obsessive-compulsive disorder: A prospective comparison between serotonin reuptake inhibitors［J］. J Clin Psychiatry,2004，65:1365-1370.

作者单位：广东省深圳市康宁医院，广东 深圳 518020