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【摘要】 目的：分析红细胞COMT活性与精神分裂症的关系，探讨精神分裂症发病的生化机制。方法：采用高效液相色谱法测定112例精神分裂症患者和116例健康正常人红细胞中COMT的活性，用SPSS统计软件对测定结果进行检验比较。结果：患者组与对照组年龄差异无显著性（P>0.05），患者组男女之间、对照组男女之间COMT活性差异也无显著性（P>0.05），COMT活性频率分布患者组在4.5~26.3 nmol/ml RBC/hr范围，对照组为7.2~28.3 nmol/ml RBC/hr范围。患者组COMT平均活性为（12.2 ±4.0） nmol/ml RBC/hr，对照组COMT平均活性为（16.6±3.7） nmol/ml RBC/hr。男性患者为（12.3±3.8） nmol/ml RBC/hr，女性患者为（11.6±4.0） nmol /ml RBC/hr，对照组男性为（16.5±4.5） nmol/ml RBC/hr，女性为（15.3±3.9） nmol/ml RBC/hr，患者组和对照组及男、女性患者和男、女性对照者之间，COMT活性的差异均具非常显著性（P<0.001）。结论：精神分裂症患者红细胞COMT活性显著低于正常人，提示低活性COMT基因与精神分裂症关联。
【关键词】 精神分裂症； 红细胞； 儿茶酚氧位甲基转移酶； 活性
基金项目：深圳市科技局科技三项经费资助项目（199904065；200104082）。
Erythrocytes catechol-O-methyltransferase activity in normal Chinese Han people and patients with schizophrenia
ZHANG Hong-jiu, LIAO Jing-jing, HUANG Ling-ling, et al
(1. Shenzhen Kang-ning Hospital，Guangdong 518003，China;2. Shenzhen Longzhu Hospital; 3.Hubei People's Hospital)
【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between catechol-O-methyltransferase (COMT) activity and schizophrenia. To explore the biological mechanism of the etiology of schizophrenia. Methods:The activities of 112 schizophrenia and 116 normal control were measured with high performance liquid chromatography, all examined data were tested by SPSS 11.0v.Results: There was no significant difference between patients group and control group in sex and age (p>0.05), and no difference between male and female group in COMT activity. COMT activity frequency distribution of patients group and control group are at the range of 4.5.~26.3nmol/ml RBC/hr and 7.2~28.3nmol/ml RBC/hr separately. The average activity of COMT in patients group and control group were 12.20±4.0nmol/ml RBC/hr and 16.6±3.7nmol/ml RBC/hr representatively. COMT activity in male and female patient were 12.3±3.8nmol/ml RBC/hr and 11.6±4.0nmol/ml RBC/hr., male and female control group were 16.5±4.5nmol/ml RBC/hr and 15.3±3.9nmol/ml RBC/hr, there were significant difference between patients group and control group and also between male and female (P<0.001).Conclusions: The activity of COMT in affective disorders red cells is lower than normal population and suggested that the lower COMT activity of erythrocytes associated with schizophrenia.
【Key words】Schizophrenia; Erythrocyte; Catechol-O-methyltransferase; Activity
儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catecholamine-O-methyltransferase, COMT）是一种广泛存在于非神经组织内具有特殊功能的酶蛋白，尤其肝肾和红细胞富含，是儿茶酚胺类化合物的主要代谢酶，其作用底物是儿茶酚激素和神经递质，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等。人的情感和心境与这些化学物质密切相关。国外较早就有精神障碍患者红细胞COMT活性研究的报告［1-3］，而有关中国汉人红细胞COMT活性及与精神疾病相关性研究报告罕见。为探讨精神分裂症的发病机制，分析COMT活性变化在精神分裂症发生过程中的影响及其作用，我们用高效液相色谱仪对117例精神分裂症患者（患者组）和116正常人（对照组）红细胞中COMT的活性进行了测定分析，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
患者组：共112例，均为2001年至2003在本院门诊和住院的精神分裂症患者。由2名主治医师和1名副主任医师或主任医师采用美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）的诊断标准共同确诊。112例中，男72例，年龄17~64岁，平均（30.3±11.1）岁；女45例，年龄12~71岁，平均（31.7±14.6）岁。
对照组：2001~2003年我院（所）及社区体检的正常人（与患者性别、年龄相匹配），116名健康正常人入选为对照组，其中男性71人，年龄17~65岁，平均（29.9±10.5）岁；女性45人，年龄16~70岁，平均（31.2±13.9）岁，所有入组者均未有精神疾病史和其他的躯体疾病，血常规检查和心、肝、肾功能正常，身体健康。
1.2 方法
1.2.1 标本的采集
确诊患者及体检正常的人抽取肘静脉血3~5 ml，肝素抗凝，1 500 g离心后分离红细胞，置-70 ℃冰箱保存待测。
1.2.2 测定仪器与方法
日本岛津LC-10Avp高效液相色谱仪，SPD-10Avp紫外检测器，CTO-6A柱恒温箱，C-R3A积分仪，美国Rheodyne7125型进样阀。条件和测定方法及步骤参照闫小华等［4］的方法，为保证结果的准确，每次分析测定样品同时做标准平行管三份，并在每次测定20个样本后再测一次标准样，采用峰面积外标定量。
1.2.3 数据统计方法
采用SPSS（11.0v）数据统计软件包，对患者组和正常对照组红细胞COMT活性的数据进行分析和t检验。
2 结果
患者组与对照组红细胞COMT活性浓度测定的比较见表1。表1 患者组与对照组红细胞COMT活性测定的浓度比较（略）
采用SPSS 11.0 统计软件分析，经相关检验，患者组与对照组性别、年龄差异均无显著性（P>0.05），患者组男女之间、对照组男女之间COMT活性经t检验差异也无显著性（P>0.05）。表1中患者组和对照组总体、男性患者与男性正常人以及女性患者与女性正常人之间COMT活性的差异在统计学上具有非常显著性（P<0.001）。
3 讨论
COMT是通过催化儿茶酚胺的甲基化而降解，是具有生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶，其作用底物是儿茶酚激素和神经递质，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等，降解过程是在Mg2+的作用下，催化甲基从S-腺苷-L甲硫氨酸转移至儿茶酚胺类化合物的3位羟基，已有研究表明COMT活性的改变与帕金森氏疾病和精神疾病有关［5］。受到实验技术的局限，COMT与精神分裂症（schizophrenia ,SP）相关性研究最初是测定SP患者红细胞COMT的活性，80年代初就有若干资料报告SP患者红细胞COMT活性显箸高于正常人，但这种结论没有更多的研究报告支持［6］。Daniels等（1996）对年龄和种族均相匹配的SP患者和健康对照者各78人（男51，女27）进行COMT基因型分析。他们按常规方法抽提受试者淋巴细胞基因组DNA，用NlaⅢ限制性内切酶消化，6%非变性凝胶电泳后分析COMT基因型频率和基因频率。分析结果显示：高活性COMT等位基因（COMTH）频率在SP组为0.49,在正常对照组为0.47；低活性COMT等位基因（COMTL）频率在SP组为0.51，在正常对照组为0.53。基因型频率为：COMTHH在SP组为0.26，在正常对照组也为0.26；COMTLH在SP组为0.46，在正常对照组为0.42；COMTLL在SP组为0.28 ,在正常对照组为0.32。统计结果表明，COMT等位基因频率和基因型频率在SP组和正常对照组之间的差异均无显箸性［7］。Rael等(1997)的研究报告支持这一结论，他们分析了经DSMⅢ-R诊断标准确诊的SP患者54名，并以87名双亲和家庭均无精神病史的北高家索美国人作为对照。虽然发现COMT低活性基因杂合体COMTLH和纯合体COMTLL在SP组高于对照组，但其差异无显著性［9］。Herbert等（1998）进行了另一项非常有义意的研究，与前述研究不同的是根据患者是否有攻击行为史进行分组，即分为暴力组和非暴力组。两组在年龄方面的差异无显箸性（P=0.05），55名SP及分裂情感障碍患者用DSM-Ⅳ诊断标准确诊。用RFLP方法检测患者COMT基因型。分析结果提示COMT与攻击行为相关联（P=0.03），COMTLL基因型患者64%具有攻击性，80%的COMTHH基因型患者无攻击性。暴力组和非暴力组之间基因频率的差异也有显著性（P=0.02）。研究结果强烈提示SP及分裂情感障碍的攻击行为和COMT相关联。基于实验结果，他们认为是由于遗传的连锁不平衡导致基因频率产生的差异，在精神病患者攻击（暴力）行为方面产生了强烈的潜在效应［8］。赞同这一结论的研究报告众多，具代表性的是Ratey(1993)、Strous(1997)和Lachman(1998)的研究报告，他们不约而同的报道低活性COMT等位基因与SP的攻击行为和高度对抗社会的冲动行为相关联。
本研究资料显示，精神分裂症的红细胞COMT平均活性低于正常对照组，并且差异有非常显著性（P<0.001），表明精神分裂症发生可能与血浆红细胞中COMT活性降低有关。COMT的遗传学研究表明，中国人与西方人相比，A/A型频率低，G/G型频率高，证明COMT等位基因的分布存在种族差异［9］，并且居住的地理环境、气候、饮食和生活习惯等，都可能影响生理因素或体内激素不同，而COMT的活性除受遗传基因控制外，也与上述因素有一定关系；吴怀安［10］等报道SP患者与正常对照组的COMT基因多态性存在差异，中国汉人22号染色体可能存在精神分裂症易患基因，这有可能是导致COMT活性低的原因之一。本研究结果预示精神分裂症的发病可能与体内红细胞COMT活性降低有一定的关系，这可为今后临床诊断提供参考。
【参考文献】
［1］Gershon ES, Jonas WZ. Erythrocyte soluble catechol-O-methytransferase activity in primary affective disorder. A clinical and genetic study［J］.Arch Gen Psychiatry,1975,32(11):1351-1356.
［2］Karege F, Bovier P, Gaillard JM,et al. The decrease of erythrocyte catechol-O-methytransferase activity in depressed patients and diagnostic significance［J］.Acta Psychiatr scand,1987, 76(3):303-308.
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［4］闫小华，邓小敏，吴怀安. 高效液相色谱法测定人体红细胞中儿茶酚氧位甲基转移酶的活性［J］.色谱，2001，19（3）：230-232.
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［7］Daniels JK, Williams NM, Williams J, et al. No evidence for allelic association between schizophrenia and a polymorphism deteming high or low catechol-O-methytransferase activity［J］.Am J Psychiatry, 1996,153: 268-270.
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［9］张 野，江三多，钱伊萍，等. 情感性精神障碍与儿茶酚邻位甲基转移酶基因的关联性研究［J］.中华精神科杂志，2002，35（4）：206-208.
［10］吴怀安，邓小敏，闫小华，等. 儿茶酚氧位甲基转移酶多态性与心境障碍的关联研究［J］.中华精神科杂志，2003，36（2）：65-68.
作者单位：1.深圳市康宁医院 广东 深圳 518020；2.深圳市龙珠医院；3.湖北省人民医院