COMT基因与精神分裂症的关系

    【关键词 】   COMT基因；精神分裂症；病因学；抗精神病药；预后

　　儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）是广泛存在于人体内的一种代谢酶，它存在二种形式即膜结合型COMT（MB-COMT）、可溶型COMT（S-COMT）。在突触间隙，特别是突触后膜COMT活性较高，它能将S-腺苷蛋氨酸提供的甲基转移到儿茶酚胺苯环的3位氧上，成为3-甲氧基4-羟基衍生物，是具生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶，也是中枢神经系统外多巴胺的主要降解酶。儿茶酚胺特别是多巴胺系统是精神分裂症发病机制中最引人关注的生物学因素，COMT与精神分裂症的关系是目前研究的热点。现将COMT基因与精神分裂症的关系综述如下。

　　1  COMT基因简介

　　人类COMT基因定位于22号染色体长臂1区1带2亚带（22q11.2）,其cDNA已获全长克隆。该基因有6个外显子，2个启动子，2个（多少是重叠的）开放性阅读框（ORF），即663bp和813bp。其中外显子1和2是非编码子，MB-ATG和S-ATG密码子分别是MB-COMT和S-COMT翻译的起始部位，位于外显子3内，有一个终止密码子在外显子6中，较短的ORF编码S-COMT，较长的ORF编码S-COMT和MB-COMT。现已了解到，MB-COMT、S-COMT的分子量分别是1.5 kD和1.3 kD，1.5 kD转录物在肝、脑、肾上腺和肺组织含量最高，在心脏、乳腺和淋巴细胞中含量大体一致；而1.3 kD的COMT转录物在肝、肾、肾上腺和乳腺中有丰富的表达，而在脑、心脏和淋巴细胞中几乎缺乏。COMT活性与其热不稳定性密切相关，序列分析确认如果S-COMT的第108位的缬氨酸（Val）被甲硫氨酸（Met）取代,与此相对应MB-COMT的158位缬氨酸被甲硫氨酸（Val-158-Met）取代,便可引起COMT热不稳定性改变，从而导致COMT活性改变。Val-COMT和Met-COMT等位基因分别与酶的高、低活性有关，前者使酶活性增高3~4倍，Val/Val基因型的酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而Met/Met基因型的酶活性低。另外，到目前为止已发现COMT基因编码区至少有8个单核苷酸多态变异，变异可导致COMT基因对某一限制性内切酶酶切位点的多态性，这为采用聚合酶链反映-限制性片段长度多态分析技术（PCR-RFLP）对COMT基因进行分析提供了基础［1］。

　　2  COMT基因与精神分裂症的病因学

　　精神分裂症的病因至今未明,遗传因素是其重要原因。COMT基因与精神分裂症的关系之所以成为精神分裂症基因研究的热点,除了因为COMT是儿茶酚胺的主要代谢酶外,更主要的是,近年来人们发现在COMT基因所在的染色体22q11区域,一旦缺乏了包含COMT基因在内的1~2兆碱基(Mb)的区域,临床上会出现一种称为软腭-心-面的综合征(velocardiofacial syndrome,VCFS)的先天性疾病,患儿常出现精神疾病,特别是精神分裂症。近年不断有报道精神分裂症与第22对染色体的22q11-13区域存在连锁，提示COMT基因可能是精神分裂症易感的一个候选致病基因。关联分析研究以COMT基因的Val-158/108-Met的多态性报道最多，其它多态性与精神分裂症关系的研究也有报道，如Handoko等（2004）同时对COMT的四个单核苷酸多态性进行研究，发现rs4633、Val/Met变异与精神分裂症有关。Lee等的研究认为COMT基因22/72密码子Ala->Ser突变与精神分裂症有关［2］。

　　目前，国内外无论是利用家系样本进行的连锁分析还是利用散发样本进行的关联分析研究，虽然取得了不少的阳性结果，但以阴性结果占大多数［3］，主要原因可能为：（1）COMT基因与精神分裂症的关联度较低，单个基因的效应较弱，可能与其它基因有相互作用；（2）这些研究皆以精神分裂症这一笼统的临床诊断进行与COMT基因作关联分析，而忽视了精神分裂症的复杂性和异质性。对于多基因遗传疾病，寻找其易感基因的一个策略就是利用其生物学标志，因为生物学标志可能与基因的直接表达相关。额叶前部功能异常（主要表现为认知功能减退）是精神分裂症的主要症状之一，且许多证据显示精神分裂症的未患病同胞也存在认知功能异常，依次，可将额叶前部功能异常作为精神分裂症的生物学标志。Egan等以威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test,WCST）作为评定认知功能的工具，采用RFLP-PCR技术检测175例精神分裂症、219例未患病同胞及55例正常对照者COMT基因Val 158/108 Met多态的基因型及等位基因频率，以研究COMT基因Val 108/158 Met多态性与精神分裂症额叶前部功能异常的关系，结果发现Val/Val基因型病人操作记忆功能明显差于Val/Met和Met/Met基因型，功能性核磁共振分析显示基因型中含Met等位基因的病人大脑额叶前部生理活动良好，结论认为COMT基因Val等位基因削弱大脑额叶前部认知功能及生理活动，增加精神分裂症发病风险［4］。也有学者认为等位基因Val与精神分裂症的高发风险有关的证据不足，而其更有可能与精神分裂症大脑额前叶操作功能下降有关［5］。

　　眼球运动障碍可能是精神分裂症的另一生物学标志，Rybakowski等对117例精神分裂症病人（男74例，女43例）眼注视和平稳跟踪运动障碍及COMT基因Val/Met多态性进行了研究。在男性病人，眼球平稳跟踪运动障碍程度轻的病人Met等位基因频率高，Met/Met基因型患者眼注视和平稳跟踪运动障碍程度较其他基因型轻，而在女性病人未得到上述研究结果，结论提示男性精神分裂症病人Met等位基因可减轻眼球运动障碍的发生，COMT基因对精神分裂症脑功能的影响可能具有性别差异［6］。而Thaker等认为Met/Met基因型患者预跟踪能力下降，COMT基因对精神分裂症的影响与其它基因存在相互作用。

　　Strous等进行了一项有意义的研究，其采用RFLP-PCR技术检测37例精神分裂症病人的基因型，与前述研究不同的是根据患者攻击行为的程度进行分组，即低、中、高组，三组在年龄方面无显著性差异，研究结果显示，Val/Val基因型较其他基因型攻击性行为低，Met/Met较其他基因型攻击性行为高，基因型为Met/Met的全部病人皆具有中、高度攻击性行为。研究结果强烈提示精神分裂症的攻击行为和COMT相关联，研究者认为由于遗传的连锁不平衡导致基因频率产生差异，对精神分裂症患者攻击（暴力）行为产生了潜在效应。之后，又有研究报告支持这一结论。

　　总之，随着先进的检测手段的出现及新的研究策略的应用，COMT基因作为精神分裂症的易感基因已得到初步的研究结果，特别是家系为基础的研究显示Val等位基因对精神分裂症的发生有微弱的效应，不同地区研究的荟萃分析显示，对受试对象进行种族分层后发现欧洲人Val等位基因与精神分裂症有关联，但对亚洲人的研究结果较混杂，支持的证据较少，多项研究资料的Meta分析也未发现COMT基因Val 158/108 Met等多态性与精神分裂症有关联［7，8］。

　　3  COMT基因与精神分裂症的药物疗效

　　精神分裂症的主要治疗措施是应用抗精神病药，临床发现不同患者对抗精神药物的反应不同，而无论是典型抗精神病药还是非典型抗精神病药，其作用机制与儿茶酚胺如多巴胺系统有关。因此，有学者开始注意COMT基因多态性与抗精神病药治疗效果之间的关系。

　　Mueller等对COMT基因Val 158 Met多态与抗精神病药治疗反应的关系进行了研究，56例慢性精神分裂症病人服用氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮四种药物之一，每周检查1次PANSS量表来判断临床疗效，并探讨基因多态性与抗精神病药副作用体重增加之间的关系。结果显示COMT基因Val 158 Met多态与药物疗效无明显相关，COMT基因多态对体重增加无预测价值。对于没有获得阳性结果的原因，作者认为可能与样本量少有关，也可能与抗精神病药作用于不同的递质受体有关。芬兰学者Aria等研究了精神分裂症COMT基因和血管紧张素转化酶基因多态性与传统神经阻滞剂治疗反应之间的关系，研究者将94例病人分为治疗反应组（43例）和无反应组（51例），并选择94例性别与年龄相匹配的正常人作对照。在治疗无反应组，具有低活性COMT基因型和高活性血管紧张素转化酶基因型者是治疗反应组的10余倍，但单独血管紧张素转化酶基因多态性与治疗反应性无关联，结论认为低活性COMT基因型和高活性血管紧张素转化酶基因型的交互作用与传统神经阻滞剂治疗反应差有关［9］。Bertolino等对30例未治的急性精神分裂症用奥氮平治疗并进行了8个月的前瞻性研究，在奥氮平改善前额叶功能方面，COMT基因型与之有关，Met等位基因者操作记忆改善明显，结论认为COMT基因突变影响奥氮平的疗效［10］。

　　抗精神病药的长期副作用－迟发性运动障碍（tardive dyskinesia,TD）可能与神经递质改变有关，因此，Matsumoto等探讨了神经递质代谢有关的三个酶基因与TD易发之间的关系，这三个基因多态是COMT基因Val 158 Met、单胺氧化酶A启动子内30 bp的重复多态、单胺氧化酶B内含子13内A/G多态。结果显示TD与这三个基因无关联［11］。

　　国内袁国桢等对6种功能基因多态性与奥氮平疗效之间作关联分析，其中未发现COMT基因Val 158 Met多态与奥氮平疗效有关联。姚志剑等（2003）对首次治疗的精神分裂症患者着重分析了精神症状（尤其是阴性症状）和抗精神病药物急性期治疗的疗效是否与COMT功能基因多态性相关，结果显示治疗显效组和未显著进步组等位基因和基因型分布频率均无显著性差异。

　　4  COMT基因与精神分裂症的预后

　　精神分裂症患者中大约1/4可获得临床痊愈；1/4可基本痊愈，但常复发；1/4可部分恢复，但残留人格改变、社会功能下降；仅1/4病人呈渐进性发展，最终导致精神衰退。COMT基因与精神分裂症预后的关系的研究较少，Tsai等研究了154例住院的慢性精神分裂症病人的COMT基因Val 158 Met多态性，不同基因型病人之间的抗精神病药日用量、BPRS分值无明显差异，基因型为Val/Met病人的发病年龄较基因型为Val/Val、Met/Met者晚，以简明智力状况检查量表、社交和工作能力评定量表为目前精神状态指标，发现不同基因型病人的预后无明显差异［12］。HerKen等收集了129例符合DSM-IV诊断标准且未经治疗的精神分裂症和65例正常对照者，前瞻性研究显示Met/Met纯合子病人BPRS评分较其它基因型高，住院次数也多，预后较其他基因型差［13］。

　综上所述，目前国内外对COMT基因与精神分裂症的病因学、药物疗效及预后的关系进行了有意义的探索，有的已取得了可喜的进展。更进一步研究，将有助于精神分裂症的基因诊断和基因治疗，有助于开展个体化用药，有助于早期判断精神分裂症的预后。

　　参考文献

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　　（山东济宁医学院护理系精神病学教研室，山东  济宁  272013；济宁医学院附一院；济宁医学院附二院）