膜性梗阻型布-加综合征病因探讨

【关键词】  布加综合征

    布加综合征（Budd-Chiari Syndrome, BCS）是各种原因引起的肝静脉和（或）肝段下腔静脉部分或完全性梗阻，血液回流障碍所导致淤血性门静脉高压症和下腔静脉高压症，是血管外科疾病中的疑难病。其病因复杂，随地域、民族和病理类型不同而异，亦有年龄和性别的差异。临床流行病学研究发现，该病多见于我国、印度、南非、尼泊尔等相对贫穷的国家，日本也有发现，西方国家发病较少［1-10］，其余地区只有少量散发病例报道。一般认为，在西方国家，BCS多起因于血液高凝状态［11］，血栓形成率高。在东方民族中，下腔静脉膜性梗阻（ membranous obstruction of the inferior vena cava, MOIVC or MOVC）占多数［7］，约占布加综合征发病率的45.4%~80%［12］。但其病因至今尚无定论，有“先天性发育畸形学说［5，7，9，13］”、“机械性损伤学说［14，15］”、“感染-静脉炎学说［6，16］”和“血栓形成学说［17，18］”等。

    1  先天性发育畸形学说

    Thompson和Turnbull最早报道了MOVC［19］，随后相似病例被陆续报道。隔膜是否来源于先天发育畸形是该学说争论的主要焦点。Kilman发现在右心房Eustachius瓣水平有一灰色隔膜组织［20］，认为是MOVC形成的胚胎学基础；Simson等认为在胚胎发育6~8周时，当右下主静脉、静脉导管和右卵黄静脉发育障碍时，可引起下腔静脉－肝静脉（inferior vena cava－hepatic vein, IVC-HV）汇合处的异常融合或闭塞，发生汇合处发育不全（狭窄）、发育中断（缺损）及间隔残留（膜状阻塞）。另外，在静脉导管闭塞过程中，闭塞部位延伸至肝段下腔静脉（hepatic inferior vena cava ,HIVC），可形成下腔静脉膜性阻塞；胎儿时期，静脉导管与左肝静脉相连，故在膜性梗阻中，左肝静脉更易闭塞［5，7］。Bennett和Hirooka等研究均发现下腔静脉内的隔膜阻塞性病变与下腔静脉壁有相似的组织成分，也支持隔膜可能来源于先天。还有，部分MOVC型BCS患者Factor V Leiden的突变［21］及其家族性发病聚集现象［22］也被认为是支持先天性发育异常学说。

    然而，“先天性发育畸形”理论很难解释MOVC的某些特点。如MOVC病人年龄跨度大，2~70岁均有，以成年人多见，没有发现胎儿、新生儿及婴幼儿患病的报道，儿童中亦罕见［17］；MOVC中隔膜的部位、数目、范围和厚度等方面差异巨大。有人认为在胚胎时期，肝段下腔静脉是在肝血窦内形成的，若是先天性发育异常，隔膜组织应该是肝实质［17］。因此，MOVC的先天性发育畸形学说被许多学者质疑［17，18，23］。

    2  机械性损伤学说

    Eppinger和Rosso认为肝静脉末端通过肝脏与周围组织相邻，肝静脉的微小损伤可导致其内膜增生和瘢痕形成［24］。还有人认为MOVC多发生于特定的膈肌水平或低于左肝静脉水平，此处恰是IVC穿过膈肌中心腱进入胸腔的腔静脉裂孔部位［25］，膈肌持续运动可导致下腔静脉内膜镜下损伤、血栓形成或在咳嗽和呼吸时，整个肝脏经过肝脏裸区围绕横轴运动导致肝静脉入口反复损伤，可能造成肝静脉内膜增生、瘢痕及血栓形成，腹外伤时尤为明显［14，15］。此外，由于肝静脉近似直角汇入下腔静脉，血液回流时易产生湍流，亦可诱发血栓形成，进一步机化，导致MOVC。

    3  感染-静脉炎学说

    许多学者研究发现HIVC-HV附近器官或周围组织炎症感染，常可引起静脉壁炎症增生性膜蹼形成和管壁增厚缩窄，壁周质密粘连，随着膜蹼增生、延伸、连接而由隔膜狭窄渐渐进展为隔膜闭锁，最终导致MOVC［6，16］。如Lambron发现肝静脉血栓形成继发于周围组织炎症，并在肝静脉内见到了一层薄膜；Chiari报道了静脉炎性阻塞发生在肝静脉，并延伸到小的分支；Hainski和Kelynack发现肝静脉开口处的阻塞是继发于肝囊肿感染；Thompson认为膈肌周围腹膜炎、纤维化及肝脏梅毒与腔静脉阻塞有关［24］。

    4  血栓形成学说

    1982年日本学者Okuda提出了“血栓理论”，认为MOVC是血栓机化的结果，在观察到的闭塞区域，纤维结缔组织呈现从机化血栓和许多毛细血管到陈旧血栓的逐渐转变的过程［26］。Solomon等［24］也观察到，在腔房旁路术的移植物两端各有2个膜结构形成。Hidetake报道的1例BCS，最初下腔静脉有巨大附壁血栓，但尚未完全阻塞。2年后，血栓变成了纤维膜性组织，完全阻塞肝后段，同时下腔静脉内有血栓形成。最初，左、右肝静脉均通畅，2年后也发生了闭塞，Hidetake认为血栓机化、纤维化后回缩，厚度变薄，最终形成了一层隔膜状组织［27］。李晓强等报道11例布加综合征术后复发病例，再次手术时也发现1例下腔静脉隔膜切除后再次隔膜新生［28］。

    同时，病理研究证实，肝段下腔静脉和肝静脉汇入处，血管壁的结构最为薄弱，淤血可使静脉管腔扩大，薄弱的内膜易发生裂伤，从而使血小板粘附并有纤维蛋白沉着。而肝脏产生的大量凝血因子经肝静脉汇入下腔静脉，使该段血管内血液处于相对高凝状态，成为血栓形成的好发部位［12］。血栓一旦形成，其演变过程是在血栓形成24~48小时后，血栓中出现纤维母细胞而使血栓逐渐机化，最终可演变机化成纤维肌性组织和弹性组织，范围局限的小血栓可形成MOVC。

    另外，许多学者报道了在骨髓组织增生疾病［29］、口服避孕药［30，31］和狼疮抗凝剂［18］、系统性红斑狼疮［32］、Behcet综合症［33］、Sjogren综合症［34］、腔静脉周围丝虫病［35］和内脏血栓性静脉炎［36］的患者中有IVC-HV血栓和继发性隔膜形成。如Terabagashi［18］报道1例24岁女性患者，患自身免疫性溶血性贫血，伴多发性HV-IVC血栓形成，呈急性BCS发作；Sevenet［29］报道1例隐性髓增生性疾病，其骨髓培养有CFUe（自发性红系集落形成），因MOVC发生BCS。

    有关MOVC的形成机制一直存在争论，是先有血栓，继发隔膜形成？还是先有隔膜，在此基础上继发了血栓？总结我科近年来所施治的62例布加综合征根治病例发现隔膜型病例达42例（67.7%）（包括下腔静脉隔膜，下腔静脉隔膜合并血栓及肝静脉隔膜病例），只有1例11岁的少年患者，其余41例发病年龄均在20岁以上，平均年龄为33岁，这似乎与各种先天性疾病从小发病的规律不符，迄今为止也很少有儿童发病病例的大量报道。按常理推测，如果下腔静脉主干和（或）肝静脉主干存在先天性闭塞，在成长发育过程中不可能一直无明显症状和体征，而直至成年才发病。我们的病例中有2例原为肝段下腔静脉血栓形成导致的布加综合征，第1次手术清除血栓完全治愈，但1年和17年后复发，再次手术时发现下腔静脉新的隔膜形成，这一事实说明下腔静脉隔膜并非先天所致。运用我们自创的新根治术［37］，一些病例术中可看到下腔静脉机化血栓正向隔膜的演变，也发现了下腔静脉管壁的附壁血栓要向肝静脉隔膜的演变，表现为静脉本身及其周围慢性炎症反应过程，呈现静脉壁相应增厚及其周围组织粘连、增生和瘢痕样增厚改变。此外，MOVC型BCS的隔膜病理主要为纤维组织，有时伴玻璃样变性，这与陈旧的机化血栓并无两样。因此，我们推测，血栓形成学说似乎是MOVC最可能的形成机制。

    近年有人报道MOVC隔膜组织中转移生长因子β受体、血小板衍化生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、内皮素-1的表达明显高于正常血管壁组织［38］。机化血栓组织中含有血纤维蛋白原、第八因子相关抗原、α1-抗胰蛋白酶、铁蛋白、α1-抗胰凝乳蛋白酶、纤维素Ⅰ、纤维素Ⅱ等细胞因子［39，40］。我们推测，如果MOVC隔膜组织是由血栓演变而来，那么二者上述细胞因子的免疫组织学表型应存在某种联系。这一点的研究在国内外尚属空白。

    总之，MOVC型BCS的发病原因复杂，目前的任何一种学说都很难解释其病因的发生，很可能是由全身和局部的多因素诱发形成，目前虽有一些流行病学、组织胚胎学和临床病例的研究与观察，但仍缺乏系统的病理学、动物实验和分子生物学的研究。MOVC型BCS真正的发病机制有待于通过深入细致的基础研究及动物模型方可得到确切的结论。

【参考文献】
  ［1］ Wang Z G. Recognition and management of Budd-Chiari syndrome: experience with 143 patients［J］. Chin Med J，1989，102（5）: 338-346.

［2］ Wang Z G. Evolution of management for Budd-Chiari syndrome:a team's view from 2564 patients［J］.ANZ J. Surg，2005，75: 55-63.

［3］ Taneja A, Mitra S K. Moghe P D, et al. Budd-Chiari syndrome in childhood secondary to inferior vena caval occlusion［J］.Pediatrics,1979,63: 808-812.

［4］ Khuroo M S, Datta D V. Budd-Chiari syndrome following pregnancy. Report of 16 cases,with roentgenologic, hemodynamic and histologic studies of the hepatic outflow tract［J］.Am J Med,1980,68:113-121.

［5］ Simson I M. Membranous obstruction of the inferior vena cava and hepatocellular carcinoma in South Africa［J］.Gastroenterology,1982,82:171-178.

［6］ Shrestha S M, Okuda K, Uchida T, et al. Endemicity and clinical pictures of liver disease due to obstruction of the hepatic portion of the inferior vena cava in Nepal［J］.J Gastroenterol Hepatol,1996,11:170-179.

［7］ Hirooka M, Kimura C. Membranous obstruction of the hepatic portion of the inferior vena cava［J］.Arch Surg,1970,100: 656-663.

［8］ Kimura C, Matsuda S, Koie H, et al. Membranous obstruction of the hepatic portion of the inferior vena cava: clinical study of 9 cases［J］.Surgery,1972,72: 551-559.

［9］ Yamamoto S, Yokoyama T, Takeshige K, et al. Budd-Chiari syndrome with obstruction of the inferior vena cava［J］.Gastroenterology,1968,54:1070-1084.

［10］ Rector W G, Xu Y, Goldstein L, et al. Membranous obstruction of the inferior vena cava in the United States［J］.Medicine,1985,64:134-143.

［11］ Valla D, Casadevall N, Lacombe C, et al. Primary hyeloproliferative disorder and hepatic vein thrombosis. A prospective study of erythroid colony formation in vitro in 20 patients with Budd-Chiari syndrome［J］.Ann.Intern.Med,1985,103:329-34.

［12］ 徐忠立.巴德-恰瑞综合征［M］.郑州：河南医科大学出版社，2001:98-99；139-140.

［13］ Takeuchi J, Takada A, Hasumura Y, et al. Budd-Chiari syndrome associated with obstruction of the inferior vena cava［J］.Am J Med,1971,51:11-20.

［14］ Clay, M G. and Munro, A I. Bilateral diaphragmatic hernia from blunt injury causing a Bidd-Chiari syndrome: Use of liver and spleen scan in demonstrating the defects［J］.Ann Surg，1971.173:321-324.

［15］ Balian1, A. Post-traumatic membranous obstruction of the inferior vena cava associated with a hypercoagulable state［J］.Journal of Hepatology,1998,28:723-726.

［16］ Kibel M A, Marsden H B. Inferior vena cava and hepatic vein thrombosis:the Chiari syndrome in childhood［J］.Arch Dis in Child,1956,31:225-228.

［17］ Okuda K. Membranous obstruction of the inferior vena cava: etiology and relation to hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology,1982,82:376-379.

［18］ Terabayashi H, Okuda K, Nomura F, et al. Transformation of inferior vena caval thrombosis tomembranous obstruction in a patient with lupus anticoagulant［J］.Gastroenterology,1986,91:219-224.

［19］ Thompson T, Turnbull HM. Primary occlusion of the hepatic veins. Q J Med,1911-1912,5:277-296.

［20］ Kilman J W, Williams T E, Kakos G S, et al. Bidd-Chiari syndrome due to congenital obstruction of the Eustachian valve of the inferior of the inferior vena cava［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,1971,62:226-230.

［21］ Delarive J, Gonvers J J, Budd-Chiari syndrome related to factor V Leiden mutation. The American Journal of Gastroentology,1998,93（4）：651-652.

［22］ Riemens S C. Familial occurrence of membranous obstruction of the inferior vena cava: arguments in favor of a congenital etiology.

［23］ Deutsh V, Rosenthal T, Adar R, et al. Budd-Chiari syndrome. Study of angiographic findings and remarks on etiology［J］.Am J Roentgenology,1972,116:430-439.

［24］ Victor S, Jayanthi V, Madanagopalan N. Coarctation of the Inferior Vena Cava. Madras: The Heart Institute, 1996:50-51.

［25］ Mitchell M C, Boitnott J K, Kaufman S, et al. Budd-Chiari syndrome: etiology, diagnosis and management［J］.Medicine,1982,61:199-218.

［26］ Kage M, Arakawa M, Kojiro M, et al. Histopathology of membranous obstruction of the inferior vena cava in the Budd-Chiari syndrome［J］.Gastroenterology,1992,102:2081-2090.

［27］ 祖茂衡.布-加综合症的影像诊断与介入治疗［M］.北京：科学出版社，2004:20-21.

［28］ 李晓强.布加综合征根治术后复发再手术11例分析［M］.中华普通外科杂志，2005,20（5）：274-275.

［29］ Sevenet F, Deramond, Hadengue A, et al. Membranous obstruction of the inferior vena cava associated with a myeloproliferative disorder:a clue to membrance formation？Gastroenterology,1989,97:1019-1021.

［30］ Davis M, Peters R, Reynolds T. Budd-Chiari syndrome due to inferior vena cava obstruction［J］.Gastroenterology,1968,54:1142-1147.

［31］ Lalonde G, Theoret G, Daloze P, et al. Inferior vena cava stenosis and Budd-Chiari syndrome in a woman taking oral contraceptives［J］.Gastroenterology,1982,82:1452-1456.

［32］ Wilson JHP, Haalebos MMP, Lameris JS, et al. Membranous obstruction of the inferior vena cava and systemic lupus erythematosus［J］.Digestion,1983,27:111-115.

［33］ Oge N, Alli N. Budd-Chiari syndrome as a presenting syndrome for Behcet's disease［J］.International Journal of dermatology,1997,36:556-557.

［34］ Matsuura H, Matsumoto T, Hashimoto T. Budd-Chiari syndrome in a patient with Sjogren's syndrome［J］.Am J Gastroenterol,1983,78:822-825.

［35］ Victor S, Panchanadam M, Jayanthi V, et al. Filariasis; a new cause for Budd-Chiari syndrome(abstract).Second International Symposium on Budd-Chiari Syndrome,Kyoto,Japan,1991:IIIPA-2.

［36］ Volpe JA, Bergin JJ, Overholt EL. Budd-Chiari Syndrome caused by a web as a result of visceral thromboplebitis migrans［J］.Dig Dis,1970,15:469-476.

［37］ 张小明.直视下布加综合征根治术13例体会［J］.中华普通外科杂志，2004，19（9）：537-539.

［38］ 李天晓.Budd-Chiari综合症隔膜组织病理学与相关因素研究［Z］.第二届全国布-加综合症专题、介入放射学新技术研讨会论文汇编，2006:155-157.

［39］ Albrecht S, Kahn HJ. Immunohistochemistry of intravascular papillary endothelial hyperplasia［J］.J Cutan Pathol,1990,17:16-21.

［40］ Bini A. Immunochemical characterization of fibrinogen, fibrin I, and fibrin II in human thrombi and atherosclerotic lesions［J］.Blood,1987，69(4):1038-1045.

作者单位：北京大学人民医院，北京 100044