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【摘要】 目的：评价hs-CRP及其联合血脂对急性冠脉综合征患者长期预后的预测价值。方法：连续入选急性冠脉综合征患者246名。分别根据基线水平的hs-CRP和TC/HDL-c的三分位数对患者进行危险分层，观察不同危险组患者的长期心血管事件（死亡、再发非致命性心肌梗死和因严重心绞痛而再次入院）发生情况。结果：完成随访241例，其中120例发生心血管事件。随着hs-CRP水平和TC/HDL-c的逐渐升高，患者的心血管事件发生率呈上升趋势（P值均＜0.01）。对于TC/HDL-c＜4.56的“低危”患者，hs-CRP可进一步分出相对高危险组。结论：hs-CRP可以独立预测ACS患者长期再发心血管事件的危险，也可以增强传统血脂对ACS患者的危险分层作用。
【关键词】 C反应蛋 急性冠脉综合征 预后
The long-term prognostic value of high sensitivity C-reactive protein
for acute coronary syndrome
HOU Xiao-xia, WANG Ji-yun, HU Da-yi
(Heart & Blood Vessel Center, Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, China)
【Abstract】 Objective：To evaluate the long-term prognostic value of high-sensitivity C-reactive protein among patients with acute coronary syndrome. Methods:246 consecutive patients diagnosed with acute coronary syndrome were included. Their baseline levels of hs-CRP and lipids profile were determined. Risk stratifications were done based on the tertiary points of hs-CRP and TC/HDL-c, respectively. The endpoints included cardiac death, nonfatal recurrent myocardial infarction and readmission for severe angina in about 3 years. Hs-CRP on admission was determined by a high-sensitive particle enhanced immunoturbidimetric assay. Data analysis was employed SPSS10.0.Results: There were 246 patients enrolled and 241 cases (98%) completed the whole study, of whom 120 cases had presented with endpoints, including 47 cases of cardiac death. The adverse endpoints increased with the increasing of hs-CRP and TC/HDL-c with both p values ＜0.01. As for the patients in the lowest tertiary of TC/HDL-c, higher hs-CRP levels represented patients with higher risk. Patients with hs-CRP and TC/HDL-c both in the highest tertiary had the highest events rates (78.1%).Conclusions: Hs-CRP had independent prognostic value for the long-term prediction of recurrent cardiovascular events in ACS. Hs-CRP had incremental predictive value of conventional lipids. Hs-CRP monitoring may guide clinical therapy in future.
【Key words】C-reactive protein; Acute coronary syndrome; Long-term prognosis
随着人们对冠心病炎症机制的进一步认识，越来越多的临床研究发现，血清炎症标志物可以预测表观健康人群［1］和各种冠心病（CHD）［2］患者未来心血管事件的危险，还可用于评价经皮冠状动脉介入治疗后的心肌灌注和再发心血管事件的危险［3］，且优于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）等传统的冠心病危险因素。因此有学者建议，血清炎症标志物应常规用于冠脉事件的危险预测，以及早发现心血管疾病的高危患者［4］。在诸多炎性因子中，高敏C反应蛋白（hs-CRP）已经作为白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的替代指标而广泛应用于临床。
目前国内很多医院已经将hs-CRP常规用于急性冠脉综合征（ACS）患者的危险分层。但由于敏感性高、特异性差，hs-CRP单独应用的预测价值受到一定限制，且国内相关研究多为短期。本研究旨在评价hs-CRP及其联合血脂对ACS患者长期预后的预测作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象 连续入选2001年9月-2002年2月收治的ACS患者246例。入选标准：根据入院前24小时内出现的典型胸痛、伴随的心电图改变和（或）心肌酶、cTnT等确诊的ST段抬高和非ST段抬高急性冠脉综合征患者。除外影响血浆hs-CRP水平的合并疾病及用药情况。
1.2 临床资料收集 所有入选患者入院即刻采血测定hs-CRP，次日晨空腹取血测定总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）等指标。hs-CRP测定采用GENG SCIENTIFIC提供的Orion Diagnostica进口原装试剂盒，Olympus AU5400全自动生化仪专人成批测定。本方法最低定量检测限≤0.1 mg/L，批内变异＜3%，批间变异＜5%。
1.3 临床干预 所有患者在无禁忌证的情况下常规应用阿司匹林、β阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类或其它降脂药及低分子量肝素等药物进行标准的冠心病二级预防。有介入治疗适应证者接受进一步的急诊或择期冠脉解剖学评价，并行介入干预。
1.4 随访心血管事件 观察住院期间主要心血管事件（包括心源性死亡、再发非致命性心肌梗死和因严重心绞痛而再次入院）的发生情况，并随访（39.9±6.1）个月（最长46个月）。
1.5 统计分析 计量资料用x±s表示，各组间比较采用两独立样本t检验。x2检验用于计数资料的显著性检验。二分类Logistic回归用以评价临床变量对心血管事件的影响。所有资料均采用SPSS 10.0计算机软件进行分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般临床特征 共入选246例ACS患者，男180例（73.17%），平均年龄（61.5±10.8）岁。完成随访，资料完整者241例，失访率2%。
随访期间，共有120例发生心源性死亡、再发非致命性心肌梗死或因严重心绞痛而再次入院（以下简称为事件组，无事件者简称为对照组），占48.8%。其中，心源性死亡患者47例（占总人群的19.5%），再发非致命性心肌梗死25例（占10.4%），48例患者因再发严重心绞痛而再住院。
事件组和对照组患者的性别构成、体重指数（BMI）、吸烟史、糖尿病、高血压病、脑卒中、家族史、左室射血分数，以及常规血脂检测（TC、LDL-c、HDL-c、TG）均无明显差异。与对照组相比，事件组患者高龄、白细胞（WBC）计数较高，并包含有更多cTnT阳性的患者。基线的hs-CRP水平（5.8±3.9比3.0±3.2，P＜0.01）和TC/HDL-c（5.6±1.3比5.0±1.3，P＜0.01）在事件组均显著升高（详见表1）。两组患者的药物治疗和血运重建治疗策略均无显著差异。表1 入选患者的临床特征和基线水平
2.2 Logistic回归 对表1中事件组和对照组有显著差异的变量（包括年龄、白细胞计数、基线的hs-CRP、TC/HDL-c和cTnT）进行以终点事件为因变量的二分类Logistic回归，结果只有基线水平的hs-CRP（OR 1.218，95%C.I. 1.118~1.326，P＝0.000）和TC/HDL-c（OR 1.425，95%C.I. 1.141~1.779，P＝0.002）进入回归方程。
2.3 hs-CRP联合TC/HDL-c对心血管事件的预测作用 分别根据hs-CRP（1.68和5.07，mg/L）和TC/HDL-c（4.56和5.64）的三分位数对患者进行危险分层，详见表2。可以看出，这两个指标均可以预测ACS患者的长期预后，且有统计学意义。
图1显示，随着hs-CRP和TC/HDL-c水平的升高，患者的心血管事件发生率呈上升趋势。对于hs-CRP水平≥5.07 mg/L，且TC/HDL-c≥5.64的患者，随访期间的心血管事件发生率高达78.1%。而对于经TC/HDL-c分层的“低危”患者，hs-CRP可以进一步筛查出心血管事件发生率相对较高的患者；如TC/HDL-c＜4.56而hs-CRP≥5.07 mg/L的患者3年心血管事件发生率也可以达到60.9%。 表2 hs-CRP和TC/HDL-c对患者进行危险分层 图1 hs-CRP联合TC/HDL-c对心血管事件的预测作用
3 讨论
炎症在冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要作用。hs-CRP作为一种经典的急性期反应蛋白，因其较长的半衰期、优越的稳定性、无昼夜变异，不受进食、年龄和性别影响，以及方便测量、价格低廉等优点已经广泛应用于临床，尤其是心血管疾病患者的危险分层［5,6］。
研究表明，hs-CRP可以独立预测稳定性心绞痛和ACS患者的长期死亡或再发心肌梗死危险。Bickel等人［4］研究了多种炎症标志物和经造影证实的CHD患者长期（平均2.9年）死亡率的关系。结果发现在所有被测炎症因子中，hs-CRP是最强的致命性心血管事件的独立预测指标，而白细胞计数、纤维蛋白原以及von Willebrand因子均没有独立预测价值。本研究中，事件组和对照组患者基线的WBC计数有显著差异，但经Logistic回归分析发现它对再发冠脉事件并没有独立预测价值；hs-CRP可以独立预测ACS患者的长期［平均（39.9±6.1）个月］预后，与文献报道一致。
专家推荐hs-CRP应该与血脂结合起来对患者进行危险分层，尤其是LDL-c＜160 mg/mL的患者，因为大多数（可达77%）心血管事件发生于血脂正常的“低危”患者［5］，并建议在临床上对有心血管疾病危险因素的患者同时检查血脂和hs-CRP。已有多个研究表明，联合血脂与hs-CRP的预测模型被认为是目前进行CHD危险评估比较好的模型［4］。本文采用TC/HDL-c进行计算，发现它同样可以将ACS患者进行危险分层，独立预测其长期心血管事件发生率。且对于TC/HDL-c处于最低三分位数区间（＜4.56）的患者，随着hs-CRP水平的升高，患者心血管事件的发生率也呈升高趋势（见图1）。即hs-CRP可以对经传统血脂进行分层的相对低危患者进一步分层，筛选出心血管事件发生率相对较高的患者。
但理想危险分层模型的关键在于最终指导高危人群的早期治疗决策以便改善预后。早在4年前，已有国外学者认为“高敏C反应蛋白的时代来到了”，我们可能将进入一个“以蛋白指导治疗（protein-directed therapy）”的时代［5，8］。最近，美国学者统计了≥35岁的成人按照国家胆固醇教育计划（NCEP）制定的标准接受降脂治疗的情况；并在纳入了2项基于hs-CRP的方案（狭义方案-有≥2个危险因素且hs-CRP＞3 mg/L的患者接受降脂治疗；广义方案-所有hs-CRP＞3 mg/L的患者均接受降脂治疗）之后重新计算。发现两种方案分别使需要降脂治疗的患者增加了210万和2 530万人；尤其是后一种方案，使超过一半的≥35岁的美国人需要降脂治疗，而其中57%的人都来自于NCEP标准确定的低危组（如仅有0~1个危险因素）［9］。虽然目前仍没有临床证据表明那些仅有hs-CRP升高的患者可以从降低胆固醇治疗中获益，甚至有研究［10］质疑hs-CRP对于心血管疾病的危险分层能力，但以往大多数研究的结果是一致的，hs-CRP在临床上的应用还是越来越广。美国总统Gorge W. Bush虽然是一个经传统危险因素评价的心血管疾病低危患者，但hs-CRP已被列为其每年体检的常规项目［9］。我们期待着相关的随机大规模临床试验的揭晓。
目前临床上的hs-CRP测量方法不统一，各种高敏测定方法有待于标准化。本研究入选例数少，未能将入选ACS人群分为ST段抬高和非ST段抬高两组进行分析；也未能把hs-CRP浓度或TC/HDL-c分为更多的分层区间，从而降低了预测的敏感性。
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作者单位：北京同仁医院心血管中心，北京 100730