点击显示 收起
【关键词】 累 肝脏 遗传 毛细血管
遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT），是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为皮肤黏膜特征性的毛细血管扩张和出血倾向。1869年Rendu报道第1例HHT［1］，近年来的文献报道HHT的发病率为1/5000～1/10 000，无性别差异，各种族均有发生［2］。目前我们已认识到除了上述皮肤黏膜毛细血管扩张等病损外，对患者生命健康威胁更大的是肺、脑、肝内动静脉畸形对器官造成的破坏。约有30%的HTT患者合并肝内动静脉畸形，这可导致患者出现高排量心衰、门脉高压以及肝功能衰竭等严重并发症。
1 HHT的病因
HHT是一种常染色体显性遗传疾病，目前的研究认为至少有2种基因突变与HHT的发生有关：endoglin（ENG）基因和activin receptor-like kinase type 1 (ALK-1)基因。ENG基因和ALK-1基因由内皮细胞表达，在转化生长因子β（TGF-β）信号旁路中起不同作用。TGF-β超家族在胚胎形成、发育以及细胞分化、细胞周期控制等生物进程中起重要作用，同时也是强有力的血管生成因子和血管修复介质［3］。ENG基因和ALK-1基因表达产物分别为III型和I型TGF-β受体，可与TGF-β分子结合从而影响血管生成。ENG和ALK-1基因功能异常的内皮细胞对TGF-β的反应发生变化导致血管生成和修复过程出现结构异常［4，5］，这也可能是HHT患者动静脉畸形、毛细血管扩张类型复杂多变的原因之一。
2 累及肝脏的HHT
已往的回顾性研究认为HHT患者中肝脏受累的占8%～31%［6］，而随着多普勒超声和薄层CT的广泛应用，近期更多大宗前瞻性研究指出HTT患者肝脏受累率高达41%～78%［7，8］。累及肝脏的HTT的病理特征是肝内弥漫的血管畸形，包括三种类型：肝动脉-静脉短路、肝动脉-门静脉短路以及门静脉-肝静脉短路。这三类血管畸形常同时出现，其中某一种占优势，而在疾病的不同阶段，占优势的血管畸形种类可能不同。尽管HHT的基因与表型的相关性尚未完全确定，但研究发现肝脏受累多由ALK-1基因变异引起，ENG基因变异引起的很少见［9］。
3 临床表现
大多数肝脏受累的HHT患者无特异症状，有症状的仅占8%，多见于女性患者［7］。最常见的三种临床征候是高排血量心衰、门脉高压和胆道系统疾病。这些临床征候可能同时出现，也可能先后出现。除此之外，也有文献报道少数病例出现门体分流性脑病、腹部绞痛等临床表现［10，11］。
3.1 高排血量心衰
高排血量心衰是肝脏受累的HHT患者最常见的临床症候，多见于52岁左右的中年女性，主要由于肝动脉、门静脉向体循环内持续分流，导致的高循环状态引起，其特征表现是气短、劳力性呼吸困难、端坐呼吸、腹水以及水肿，85%以上患者右上腹可闻及血管杂音［12］。
3.2 门脉高压
门脉高压发生率仅次于高排血量心衰，多见于60岁左右患者，无性别差异。其常见表现为腹水以及食管胃底静脉曲张破裂出血，临床上应注意与肝硬化导致的门脉高压相鉴别。由于多存在肝动脉-门静脉分流，出现门脉高压症状的HHT患者较肝硬化门脉高压患者更易出现消化道出血［12］。
3.3 胆道系统疾病
胆道系统疾病多见于40岁左右女性，其特征表现是右上腹痛。影像学检查常提示肝内或肝外胆管狭窄、扩张或者胆囊扩张。最常见的生化异常是碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，而白蛋白、凝血酶原时间等肝合成功能指标一般无异常。右上腹痛、肝区不适等症状是这类患者最先发也是最常见的症状，因而临床上易被误诊为胆囊炎或胆管炎。引起胆系症状的原因主要是胆系缺血。由于胆道系统是肝动脉单支供血，肝动脉向门静脉、肝静脉的分流可导致胆道系统缺血、胆管坏死甚至灾难性的肝坏死［13］。
4 诊断
4.1 HHT的诊断标准［14］
①自发性、复发性鼻衄；②皮肤、黏膜多部位毛细血管扩张；③脏器病变：胃肠道、肺、肝、脑等脏器动静脉畸形；④存在家族遗传史。符合上述3条标准或以上的可诊断HHT，符合2条的为可疑HHT，符合1条的不考虑HHT。
4.2 肝脏受累的HHT的诊断
对于有鼻衄家族史，皮肤黏膜毛细血管扩张的患者，如果同时出现气短、劳力性呼吸困难、端坐呼吸、水肿、腹水、消化道出血、右上腹痛等症状时应考虑肝脏受累的HHT。
对怀疑肝脏受累的HHT患者，通过影像学检查可以明确诊断，其特征表现是肝总动脉及肝内毛细血管扩张。血管造影能够提供肝内血管畸形的细节资料，是诊断肝脏受累HHT的金标准［15］。多普勒超声、增强CT以及MRI作为非侵袭性检查方法也能明确诊断。增强CT是最常用的影像学检查手段，有症状的肝脏受累HHT患者CT扫描可见由于肝内弥漫毛细血管扩张导致的肝内不均质增强和肝动脉扩张，通过动脉期、静脉期等不同增强时相影像的比较可明确肝内血管畸形的类型［8］。
5 治疗
对于无症状的肝脏受累的HHT患者无需特殊治疗，但应定期复查，密切随访。对于有症状的肝脏受累的HHT患者应尽早开始治疗。
5.1 对症治疗
针对高排血量型心衰以及门脉高压等并发症的治疗与其他原因引起的心衰及门脉高压治疗方法相同。对高排血量心衰患者应强化药物治疗，包括纠正易诱发心衰的贫血和心律失常。需要指出的是，对于肝脏受累的HHT患者，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）不能有效改善上消化道出血症状［16］。
胆系缺血引起的腹痛主要予镇痛治疗，当出现胆管炎症状时应加用广谱抗生素。因为存在胆系缺血，有胆系症状的HHT患者不建议行內镜逆行胆管造影等侵袭性操作以避免胆管炎等并发症。
近期一些非对照性研究提出抗血管生成药物例如血管内皮生长因子抗体、干扰素等可能能减少鼻衄和面部毛细血管扩张，降低上消化道出血率甚至适当降低心排量［17］，但这些药物的有效性还需进一步研究证实。
5.2 降低分流量的治疗
文献报道经导管肝动脉栓塞术和经腹肝动脉结扎术已成功用于治疗HHT累及肝脏引起的高排血量心衰和门脉高压，这些治疗在绝大多数病例中都能够有效缓解症状［18］，因而被推荐为非药物治疗的首选方案。而对于已出现肝胆系统缺血的HHT患者，由于栓塞治疗可能加重缺血导致胆管坏死、肝坏死等致命性并发症，所以不建议采用栓塞治疗或肝动脉结扎术。近期也有学者指出肝动脉栓塞/结扎术的治疗作用多是暂时的，绝大多数患者术后出现腹部疼痛，几乎所有患者出现一过性转氨酶升高，围术期肝脏、胆管坏死等严重并发症有较高的发病率（27%～39%）和死亡率，因此，肝动脉栓塞术或结扎术仅是一种姑息性的治疗措施，具有较高风险，适用于经药物治疗失败且不具备肝移植条件时使用［19］。
5.3 肝移植术
对于肝脏受累的HHT患者来说，肝移植术是唯一被证实有治愈效果的治疗方案，已取得了比较令人满意的疗效。
Guadalupe和Garcia-Tsao报道30例成功接受肝移植手术的患者中位随访时间已达24个月，生存率为90%［19］。另一近期文献报道40例接受肝移植术患者中位随访时间达58个月，生存率达80%［20］。导致HHT患者行肝移植术的最常见原因是栓塞治疗后肝脏、胆管坏死，其次是心功能衰竭、自发的胆管坏死。不同病因的患者围手术期死亡率不同，合并心衰的患者手术死亡率最低，为7%；有胆道系统症状的患者手术死亡率较高，达25%；而合并门脉高压的患者术后总死亡率最高［12，20］。术中大出血、肝脏、肾脏以及多器官功能衰竭是患者围术期死亡的常见原因。尽管肝移植术是目前唯一的根治性治疗手段，但手术复杂、治疗费用高昂、围手术期并发症较多、术后需终生免疫抑制治疗以及移植供体短缺等问题使其难以成为治疗肝脏受累HHT的首选方案。
总之，对于有症状的肝脏受累的HHT患者，应首选药物对症支持治疗，对于药物治疗失败、不合并肝胆系统缺血病变的患者，可采用经导管肝动脉栓塞治疗或结扎治疗，治疗失败或治疗后出现肝、胆系统坏死等严重并发症的患者可采用肝移植术治疗。对于已出现肝胆系统缺血病变的患者，应首选肝移植手术。
【参考文献】
［1］W. Bergler, K. Go tte. Hereditary hemorrhagic telangiectasias: a challenge for the clinician［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol, 1999, 256 :10-15.
［2］Timo Krings, Augustin Ozanne, Soke M. Chng, et al. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: Neurovascular Phenotypes and Endovascular Treatment［J］. Clin Neuroradiol, 2006, 2: 76-90.
［3］Pepper MS. Transforming growth factor-beta: vasculogenesis, angiogenesis, and vessel wall integrity［J］. Cytokine Growth Factor Rev，1997，8:21-43.
［4］Marchuk DA, Srinivasan S, Squire TL, et al. Vascular morphogenesis: tales of two syndromes［J］. Hum Mol Genet，2003,12:97-112.
［5］McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, et al. Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1［J］. Nat Genet，1994，8:345-351.
［6］Plauchu H, DeChadarevian JP, Bideau A, et al. Agerelated clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population［J］. Am J Med Genet，1989,32:291-297.
［7］Buscarini E, Danesino C, Olivieri C, et al. Doppler ultrasonographic grading of hepatic vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia - results of extensive screening［J］.Ultraschall Med，2004,25:348-355.
［8］Memeo M, Stabile Ianora AA, Scardapane A, et al. Hepatic involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia : CT findings［J］. Abdom Imaging，2004,29: 211-220.
［9］Kuehl HK, Caselitz M, Hasenkamp S, et al. Hepatic manifestation is associated with ALK1 in hereditary hemorrhagic telangiectasia: identification of five novel ALK1 and one novel ENG mutations.［J］.Hum Mutat，2005，25:320.
［10］Fagel WJ, Perlberger R, Kauffmann RH. Portosystemic encephalopathy in hereditary hemorrhagic telangiectasia ［J］. Am J Med，1988, 85:858-860.
［11］Odorico JS, Hakim MN, Becker YT, et al. Liver transplantation as definitive therapy for complications after arterial embolization for hepatic manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia ［J］. Liver Transplant Surg，1998, 4:483-490.
［12］Garcia-Tsao G, Korzenik JR, Young L, et al. Liver disease in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia［J］. N Engl J Med，2000, 343:931-936.
［13］Blewitt RW, Brown CM, Wyatt JI. The pathology of acute hepatic disintegration in hereditary haemorrhagic telangiectasia［J］. Histopathology，2003, 42:265-269.
［14］Shovlin C L, Letare M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations : issues in clinical management and review of pathogenic mechanisms［J］. Thorax, 1999 ,54 :714 - 729.
［15］Matsumoto S, Mori H, Yamada Y, et al. Intrahepatic porto-hepatic venous shunts in Rendu-Osler-Weber disease: imaging demonstration［J］. Eur Radiol，2004, 14:592-596.
［16］Lee JY, Korzenik JR, DeMasi R, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: failure to palliate gastrointestinal bleeding［J］. JVIR，1998,9:994-997.
［17］Wheatley-Price P, Shovlin C, Chao D. Interferon for metastatic renal cell cancer causing regression of hereditary hemorrhagic telangiectasia ［J］ . J Clin Gastroenterol，2005, 39:344-345.
［18］Ajay Chavan, Martin Caselitz, Karl-Friedrich Gratz, et al. Hepatic artery embolization for treatment of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and symptomatic hepatic vascular malformations［J］ . Eur Radiol, 2004, 14:2079-2085.
［19］Guadalupe, Garcia-Tsao. Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) ［J］. Journal of Hepatology，2007, 46: 499-507.
［20］Lerut J, Orlando G, Adam R, et al. Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: report of the European Liver Transplant Registry［J］. Ann Surg，2006,244:854-864.
作者单位：北京大学人民医院 北京 100044