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【摘要】 目的：观察足叶乙甙（VP16）联合CAG方案［粒细胞集落刺激因子（G-CSF）+Ara-C+阿柔比星（ACLA）］治疗难治性急性髓细胞白血病（AML）的疗效和安全性。方法：对患者进行VP16联合CAG方案诱导缓解治疗。治疗过程中，监测患者临床表现、血常规、血生化和骨髓细胞学检查指标。结果：15例患者接受本方案治疗，其中男性7例，女性8例，中位年龄32岁（18～52岁）。完全缓解（CR）9例，部分缓解（PR）2例，未缓解（NR）4例。CR率60%，总反应率（CR+PR）73.3%。最常见的毒副反应为骨髓抑制，其次为感染，以肺部感染最常见（发生率为33.3%）。结论：VP16联合CAG方案诱导治疗难治性AML是有效且安全的。
【关键词】 足叶乙甙 阿糖胞苷 粒细胞集落刺激因子 阿柔比星 急性髓系白血病
Study of treatment of refractory AML patients with VP16 and CAG regimens
LIU Huan-xun, GU Qing-li, YOU Wei-wen
Department of hematology of Shenzhen Second People’s Hospital, Shenzhen 518035, China
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of treatment of refractory AML with VP16 combining CAG regimen. Methods:Vp16 combining CAG regimen was administered to patients with refractory AML. Clinical manifestations, blood count, blood biochemical parameters and bone marrow smears were measured during the courses.Results: 15 patients, including 7 male and 8 female, were enrolled. Median age was 32 (18～52) years old. 9 patients reached CR, 2PR and 4NR. CR rate was 60% and total response rate (CR+PR) was 73.3%. The most commonly observed side effect of the regimen was bone marrow proliferation inhibition, and followed by infections, usually respiratory tract infections.Conclusions: VP16 combining CAG regimen as remission induction chemotherapy in patients with refractory AML was effective and safety.
【Key words】Etopside; Cytosine arabinoside; Granulocyte-colony-stimulating-factor; Aclamycin; Acute myloid leukemia
有研究者采用流式细胞仪对治疗过程中的患者外周血白血病细胞进行分析，证实Ｇ－ＣＳＦ能提高白血病细胞对Ａra-C的敏感性和Ａra-C促进白血病细胞凋亡的作用［1］。CAG方案是将G-CSF作为预激因子，联合小剂量Ara-C和阿柔比星（ACR）所组成的一种化疗方案。临床试验结果已经显示了该方案治疗难治性或复发性白血病的有效性和安全性［2］。VP16是鬼臼毒素的半合成衍生物，它可抑制拓扑异构酶Ⅱ的活力导致DNA链的断裂，阻止DNA的合成，为细胞周期特异性药物。我们将该药与CAG方案联合，组成CAEG方案治疗难治性AML 15例（其中包括3例CAG治疗无效及4例HAG治疗无效患者），观察治疗的效果和安全性。
1 资料和方法
1.1 临床资料
患者为2006年3月至2007年10月在我院住院的15例患者，均经形态学、免疫学、遗传学检查确诊，根据FAB分类标准诊断如下：M1 2例，M2 5例，M4 3例，M5 4例，M7 1例。均为难治性患者。年龄（18～52）岁，中位年龄32岁。8例患者经传统的MA、HA、DA等方案治疗2个疗程未取得缓解，3例经CAG治疗2个疗程未缓解，4例经HAG治疗2个疗程未获得缓解。治疗前骨髓象均为增生活跃或明显活跃，原始细胞所占比例在0.31～0.85，外周血白细胞数均小于10×109/L。
难治性AML的判断标准参照文献［3］。
1.2 治疗方案
Ara-C 15 mg/12 h,皮下注射，第1～14天；ACR 10 mg/d,静脉滴注，第1～10天；VP16 50 mg/d,第1～5天；G-CSF(吉粒芬)150～300 μg/d，皮下注射，在第1次注射Ara-C之前给予，至最后1次注射Ara-C前12 h停用，如果白细胞计数大于20×109/L，暂停用G-CSF而不停化疗，待白细胞回落后再用G-CSF。如果用此方案第1疗程未取得完全缓解（CR），患者接受第2疗程治疗，方案与第1疗程相同，如果第2疗程未取得缓解，则为无效。
1.3 支持治疗
患者住普通消毒病房，用制霉菌素、复方氯乙啶液漱口保持口腔清洁；在骨髓抑制期，如果Hb＜70 g/L或白细胞＜20×109／L，予以成分输血；发生感染后采用抗菌素治疗。
1.4 观察项目
患者在治疗前和治疗过程中，接受血常规、肝功能、肾功能和出凝血功能检测，心电图和胸部X光片检查，并对患者的临床表现进行随访。当患者的临床症状和外周血象缓解，或化疗结束第3或4周末，进行骨髓穿刺检查，以判断疗效。
1.5 疗效判断
参照文献［4］标准
1.6 统计学处理
采用卡方检验。
2 结果
2.1 缓解情况
15例患者中，8例接受1疗程的预激治疗达到CR，1疗程CR率53.3%；1例接受2个疗程治疗后达到CR，总CR率为60%。2例2疗程后达到PR，PR率为13.3%；总有效率（CR+PR）为73.3%。8例经传统DA、HA、MA等方案化疗2疗程未缓解的患者，6例达到CR，CR率75%；曾接受CAG治疗的3例患者，1例达到CR，CR率33.3%，1例达到PR，总有效率66.6%；既往接受HAG化疗的4例患者，2例达CR，CR率为50%，1例达到PR，PR率25%，总有效率75%。三组间总有效率无明显差异，但CR率有显著性差异（P均<0.01）。
2.2 不良反应和并发症
本研究中，有2例患者在治疗过程中外周血白细胞数大于20×109/L而停用G-CSF，待白细胞降至10×109/L以下时继续G-CSF治疗。所有患者无1例在治疗过程中死亡。外周血白细胞低于1.0×109/L的中位时间为7天（3～12天）。5例出现肺部感染（33.3%），2例出现Ⅱ度以上口腔黏膜炎，1例出现化脓性扁桃体炎，经抗感染后得到控制；感染发生率为53.3%。无肝、肾、心脏等重要脏器毒性发生。
3 讨论
造血细胞生长因子（HGF）作为预激因子在AML治疗中的应用已经有近10年的历史。体外研究显示，G-CSF、GM-CSF、IL-3在化疗前或与化疗同时应用，能有效地提高Ara-C对髓系白血病细胞的促凋亡作用［4-8］。研究认为，其作用机制是通过促使处于细胞周期G 0期白血病细胞进入到细胞增生周期，从而提高其对细胞周期S期特异的化疗药物Ara-C的敏感性［8］。另有研究显示，G-CSF本身能够诱导具有t(8;21)AML/ETO的白血病细胞分化［9］。研究者报道了应用G-CSF作为预激因子，联合由Ara-C组成的化疗方案治疗急性白血病的临床试验结果。Amadori等［10］报道的临床研究结果显示，G-CSF预激组成的化疗方案能提高老年AML治疗缓解率。Lowenberg等［11］比较了DA方案化疗联合或未联合G-CSF预激治疗初发AML的疗效。结果显示，两组患者在CR率上差异无统计学意义，但对标危组AML患者，G-CSF预激联合的化疗方案能提高患者4年总体生存率和无病生存率。
近年国内亦有应用CAG或HAG等预激方案治疗难治性白血病（传统化疗方案MA、DA、HA无效）或复发白血病取得较好疗效的报道［2］。而将拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙（VP16）与CAG方案联合应用于难治性或复发白血病的治疗尚少见报道。我们应用该方案（CAEG）治疗15例难治性急性髓系白血病，取得较好的疗效，CR率达到60%，PR率13.3%，总有效率73.3%；尽管总有效率相差不明显，但8例传统化疗（DA、MA、HA）无效的患者CR率达75%，优于曾接受CAG（25%）和HAG（50%）预激治疗的患者，而曾接受HAG治疗组，CR率优于先前接受CAG治疗组。考虑曾接受预激方案治疗的患者（特别是接受过CAG方案治疗）可能对CAEG方案敏感性较差。因病例数量尚少，有待积累更多病例进行总结。
本方案的主要毒性为骨髓抑制，外周血白细胞低于1.0×109/L的中位时间为7天（3～12天）。其次为感染，5例出现肺部感染（33.3%），2例出现Ⅱ度以上口腔黏膜炎，1例出现化脓性扁桃体炎，经抗感染后得到控制；感染发生率为53.3%。无肝、肾、心脏等重要脏器毒性反应，治疗期间无1例死亡，说明该方案对难治性急性白血病是有效、安全的。
【参考文献】
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作者单位：深圳市第二人民医院血液科，广东 深圳 518035