血小板源性生长因子与创伤愈合

【关键词】  血小板

　　创伤愈合是个复杂的过程，从细胞和分子水平而言，创伤愈合与细胞、细胞基质和细胞因子三者间的互相作用有关［1］。血小板源性生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)调节细胞生长与分化并诱导分泌其它细胞因子，促进细胞基质成分的合成，在组织修复、胚胎发育、免疫以及多种常见疾病中起着重要作用，目前已成为人们普遍关注的研究热点之一。本文复习国内外文献，就PDGF与创伤愈合的关系作一综述。

　　1  PDGF的分子生物学

　　1.1  PDGF的分子结构  1973年Ross［2］在人血清中发现PDGF，其分子量为27～31kD，因来源于血小板而得名。PDGF在生理情况下存在于血小板的α颗粒内，当血小板与凝血酶、胶原、ADP等接触时便聚集脱颗粒而将PDGF释放入血。此外，单核巨噬细胞系统、内皮细胞、血管平滑肌细胞、胚胎癌细胞等也可合成释放PDGF。传统的PDGF家族包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB三种形式，A、B为两个单体,共同组成PDGF分子的异源或同源二聚体［3］。近年发现了PDGF家族的两个新成员，即PDGF-C和PDGF-D，分别由345和370个氨基酸组成，它们在组织结构上存在相似性，但只能形成同源二聚体［4］。

　　1.2  PDGF的受体  PDGF受体由细胞N端PDGF特异性识别结构域、中间单链顺序跨膜的疏水结构域以及细胞C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的结构域组成，主要有α和β两种形式。在PDGF成员中，PDGF-AA能与αα受体亚单位结合，PDGF-AB、CC可与αα、αβ受体亚单位结合，PDGF-DD能与αβ、ββ受体亚单位结合，PDGF-BB则能与αα、αβ、ββ三种受体亚单位结合［5］。

　　1.3  PDGF的生物学作用  PDGF是血清间质细胞的主要有丝分裂原、趋化和生存因子。在低浓度时，PDGF主要表现为对中性粒细胞、单核-巨噬细胞和成纤维细胞等的趋化作用，高浓度时具有有丝分裂原样作用。

　　1.3.1  趋化性  PDGF对成纤维细胞、平滑肌细胞和中性粒细胞具有趋化性，这在创伤修复中极为重要。

　　1.3.2  促细胞分裂效应  能刺激多种细胞如血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞的分裂增生，通过刺激胶原合成和胶原酶的活化作用调节胞外基质的更新，进而调节DNA 合成和细胞裂解、增殖。

　　1.3.3  血管收缩效应  PDGF-BB是血管平滑肌细胞最强的致有丝分裂原和趋化因子,同时具有收缩血管的作用。在克分子浓度的基础上，1mol PDGF收缩大鼠主动脉的作用较血管紧张素Ⅱ的作用还要强烈［6］。

　　2  PDGF与软组织创伤愈合
   
　　创伤愈合过程包括炎症反应、组织再生及瘢痕形成3个阶段。PDGF在创伤愈合的各个阶段都发挥作用，研究表明，一定表达水平的PDGF及其受体对组织修复至关重要。PDGF-A和PDGFR-α相结合，通过自分泌方式相互作用，调节DNA 合成、细胞迁移、细胞分化及创伤愈合有关的信号转导过程［7］。
   
　　创伤后局部组织的损伤和出血会引起炎症反应。除了一些炎症反应的化学介质外，血小板凝聚后释放的PDGF是中性粒细胞和单核细胞的趋化剂，促使这些炎症细胞聚集到伤口。这一过程是通过PDGF作用于靶细胞使膜磷脂酰肌醇转变释放花生四烯酸，引起前列腺素类物质如前列腺素I2和前列腺素E2增加来完成的。这些物质，一方面使创面聚集了大量的炎性细胞和组织修复细胞，另一方面又可作为一种强有力的血管扩张剂使局部产生充血反应，这些都有利于促使创面早期修复［8］。另外，PDGF还能促使中性粒细胞分泌溶菌酶、中性蛋白酶以及阴离子过氧化物，以便清除创伤部位的坏死组织和病原性微生物［9］。
   
　　肉芽组织形成过程包括各种细胞的迁移、增殖和分泌。成纤维细胞是这一过程中主要的细胞成分，通过迁移、分化、分裂、增殖、分泌胶原等细胞外基质成分来实现创面愈合。研究证明，成纤维细胞的迁移依赖胶原的α2β1整合素配体，PDGF则引导这种整合素的表达［10］。PDGF还可引起成纤维细胞线粒体体积的增加，这为其分裂提供了能量基础［11］ 。Lepisto等［12］在大鼠皮下植入中空的圆柱状纤维素海绵作为肉芽组织的诱导基质，每日向其注入不同剂量的PDGF-AB，7d后对圆柱体中肉芽组织进行分析，结果显示：10ng/ml的PDGF-AB明显促进细胞的增殖和胶原蛋白的沉积，而浓度为0.1μg/ml的PDGF-AB则基本没有作用。认为这是一种剂量-效应关系。
   
　　创伤愈合的最后阶段是瘢痕形成，包括新胶原的形成和旧胶原的降解及肉芽组织被结缔组织取代。PDGF是对迁移到创面的细胞如中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞具有有丝分裂作用的第一个生长因子［13］。PDGF 趋化这些细胞到达创面后，进一步促使其分化、增殖，形成所需要的细胞基质，同时PDGF 还能抑制结缔组织溶解，延长其存活时间,从而选择性地刺激结缔组织生长。

　　3  结语
       
　　PDGF是创伤愈合中较早出现的一种细胞因子，对组织修复起到极为重要的作用，但其作用机制尚有待进一步研究。有关PDGF的生物制品已投入临床应用，但存在诸如生物半衰期短、易灭活、生物利用度低、创面释放的非持续性等缺点。学者们尝试PDGF的基因治疗［14］，目前已取得一定进展。随着研究的深入，PDGF在创伤愈合中的作用及应用会被更加全面地开发出来。

【参考文献】
  　　［1］Li J, Chen J,Kirsner R. Pathophysiology of acute wound healing［J］.Clin Dermatol,2007,25(1):9-18.

　　［2］Ross R.Platelet-derived growth factor［J］.Annu Rev Med,1987,38:71-79.

　　［3］Heldin CH,Westermark B.Mechanism of action and in vivo role of　platelet-derived growth factor［J］.Physiol Rev,1999,79(4):1283-1316.

　　［4］Reigstad LJ,Varhaug JE,Lillehaug JR.Structural and functional specificities of PDGF-C and PDGF-D,the novel members of the platelet-derived growth factors family［J］.FEBS,2005,272(22):5723-5741.

　　［5］Alvarez RH,Kantarjian HM,Cortes JE.Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease［J］.Mayo Clin Proc,2006,81(9):1241-1257.

　　［6］Berk BC,Alexander RW,Brock TA,et al.Vasoconstriction:a new activity for platelet-derived growth factor.Science［J］.1986,232(4746):87-90.

　　［7］Chai Y,Bringas P,Mogharei A,et al.PDGF- A and PDGFR-alpha regulate tooth formation via autocrine mechanism during mandibular morphogenesis in vitro［J］.Dev Dyn,1998,213(4):500-511.

　　［8］Deuel TF,Senior RM,Huang JS,et al.Chemotaxis of monocytes and neutrophils to platelet-derived growth factor［J］.J Clin Invest,1982,69(4):1046-1049.

　　［9］Tzeng DY,Deuel TF,Huang JS,et al.Platelet-derived growth factor promotes polymorphonuclear leukocyte activation［J］.Blood,1984,64(5):1123-1128.

　　［10］Xu J,Zutter MM,Santoro SA,et al.PDGF induction of alpha 2 integrin gene expression is mediated by protein kinase C-zeta［J］.J Cell Biol,1996,134(5):1301-1311.

　　［11］Gosslau A,Dittrich W,Willig A,et al.Cytological effects of platelet-derived growth factor on mitochondrial ultrastructure in fibroblasts［J］.Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol,2001,128(2):241-249.

　　［12］ Lepist? J,Kujari H,Niinikoski J,et al.Effects of heterodimeric isoform of platelet-derived growth factor PDGF-AB on wound healing in the rat［J］.Eur Surg Res,1994,26(5):267-272.

　　［13］Thomas FD,Rodney SK.Growth factors and wound healing:platelet-derived growth factor as a model cytokine［J］.Ann Rev Med,1991,42:367-384.

　　［14］Eming SA,Krieg T,Davidson JM.Gene therapy and wound healing［J］.Clin Dermatol,2007,25(1):79-92.

作者单位：三峡大学第一临床医学院；湖北 宜昌 443003；宜昌市中心人民医院骨科