点击显示 收起
【关键词】 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 2型糖尿病 靶点
糖尿病表现为以高血糖、糖尿和负氮平衡为特征的代谢紊乱，是一种受遗传和环境影响的多因素内分泌疾病，常发生在肥胖、少运动和饮食方式不良的人群中，并引起包括视觉系统、神经系统和心血管系统功能障碍等并发症［1］。2型糖尿病（T2DM）表现为胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，并伴有动脉粥样硬化、高血压和脂代谢异常，在糖尿病中占90%～95%。2型糖尿病的发病机理和治疗策略一直是世界范围内的研究热点。随着对T2DM病理下生化和细胞方面改变认识的不断深入，近年来的研究发现了许多新的候选治疗靶点和途径。本文以2型糖尿病的病理特征为主线，从基因、分子和细胞方面分析对2型糖尿病治疗靶点和策略的研究进展，并突出最新潜在靶点。
1 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（Insulin resistance）即靶细胞对循环中正常水平胰岛素反应性的降低，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失，可以发生在肝脏、脂肪组织、骨骼肌。胰岛素受体（Insulin receptor，IR）功能、IR信号传导、葡萄糖转运、脂肪酸代谢、线粒体功能等存在异常或缺陷均可能导致靶组织对胰岛素的敏感性下降。
1.1 胰岛素受体
胰岛素与其受体（IR）结合后，引起IR自身磷酸化进而激活其酪氨酸激酶的活性，下游胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基磷酸化后进一步激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）信号通路，最终引起葡萄糖转运体易位。这一阶段的IRS或PI-3K通路缺陷可导致胰岛素信号不能传递。
1.2 葡萄糖转运
胰岛素信号通路中葡萄糖转运体（GLUT）被激活后易位到细胞膜转运葡萄糖。GLUT4主要存在于肌肉和脂肪细胞，其表达受到胰岛素的调节，在T2DM中GLUT4活性降低。David B. Savage等［1］证明T2DM患者中，葡萄糖的转运是胰岛素刺激下骨骼肌糖原合成的限速步骤。
1.3 脂肪酸代谢
长期暴露于高浓度葡萄糖和自由脂肪酸（FFA）中对不同种类细胞会产生损伤，称为“糖脂毒性”（glucolipotoxicity）。T2DM中胰岛素抑制脂肪酸利用和降低血浆脂肪酸浓度的能力降低。肥胖和糖尿病患者由于脂肪酸摄入或合成超出代谢的能力或是线粒体功能受损导致脂肪酸在骨骼肌和肝脏的积累。脂肪酸通过诱导丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应或激活蛋白激酶C（PKC）使胰岛素受体底物1（IRS-1）关键位点磷酸化，继而抑制了IRS-1对下游激酶的激活，使得葡萄糖转运减少。高浓度的脂肪酸增加了炎症因子的产生，而炎症是糖尿病抵抗产生的重要原因［2］。
1.4 线粒体
胰岛素抵抗中，氧化磷酸化、葡萄糖及脂肪酸的代谢异常暗示线粒体功能障碍在糖尿病发病中的作用。Kim JA等［3］综述了骨骼肌细胞线粒体功能障碍对胰岛素抵抗的作用，其中线粒体功能障碍导致脂肪酸代谢异常是普遍认可的引起胰岛素抵抗的原因［4］。另外，氧化应激造成的细胞功能障碍是普遍的诱因,线粒体电子链传递中自由基的产生也是胰岛素抵抗产生的一个重要方面。与其它细胞相比，胰岛β细胞中抗氧化系统较弱且存在较高浓度的细胞内钙离子，对氧化损伤引起的凋亡更为敏感。自由基引起的损伤和胰岛素分泌及胰岛素靶细胞的修复和再生的障碍导致T2DM及其并发症。
2 胰岛素分泌不足
糖尿病发生之前已经出现β细胞功能障碍，1型糖尿病(T1DM)因自身免疫损害使β细胞近乎完全丧失；而β细胞数量代偿扩增不能满足增加的胰岛素分泌需求时，出现胰岛素抵抗或2型糖尿病(T2DM)。胰岛β细胞胰岛素的分泌受到葡萄糖、神经激素、营养物质等信号物质的调节。
2.1 β细胞生存与功能
β细胞的生长和生存在T2DM中起关键作用。近来研究显示磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B/ Akt（PI3K-Akt/ PKB）信号通路是介导β细胞生长、生存的通路［5］。在胰岛β细胞，内源性PI3K-Akt/ PKB信号通路能被IGF-1和胰高血糖素样肽-1( GLP-1)配体活化，葡萄糖代谢的增加也可通过Ca2+内流的增加和cAMP水平的提高介导PI3K-Akt/ PKB的活化。PI3K-Akt/ PKB信号通路介导β细胞生长、生存的作用与Akt的磷酸化作用密切相关。Akt对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化可以正性调节mTOR对下游信号分子的激活作用而促进β细胞的周期进程。通过对PI3K-Akt/ PKB 信号通路各靶位点的调节使β细胞凋亡减少的方法可以作为糖尿病防治的一个策略。
2.2 β细胞线粒体
胰岛β细胞分泌胰岛素受到许多因素影响，包括β细胞体积、β细胞复制和/或分化的速率以及凋亡。T2DM患者中β细胞分泌胰岛素减少与胰岛素抵抗程度相关。线粒体在β细胞的生存与凋亡方面信号的异常是有待研究的一个方面。同时，很多实验现象表明，线粒体氧化功能障碍引起ATP/ADP比例失调，导致葡萄糖感应信号异常是一个重要原因，其中UCP2蛋白活性增加引起的脱偶联作用是关键的因素，所以抑制UCP2活性既可以增加胰岛素敏感性，同时又可以促进胰岛素的分泌。
2.3 胰岛多肽
胰岛多肽（incretins）是胰岛分泌的多肽类激素，如GLP1，具有促进进食后胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和引起饱感的生理功能。由于GLP1生理条件下易于被多肽酶DPP4降解，它发挥降低餐后血糖的作用维持很短。
因此设计稳定性高的GLP1类似物和选择性DPP4抑制剂是降低高血糖的有效方法。2005年4月FDA批准了第一个GLP1类似物exenatide(Byetta)上市，2006年10月FDA批准了DPP4抑制剂Sitagliptin(Januvia)上市，目前，DPP4抑制剂Saxagliptin 和Alogliptin已进入三期临床［6］。
2.4 G蛋白偶联受体40
G蛋白偶联受体40（GTP-binding protein coupling receptor 40,GPR40）是近年来研究较多的一个七次跨膜受体，主要在胰岛β细胞表达，也是胰腺组织细胞中高水平表达的受体之一。现有的研究表明其与某些癌症和神经疾病有关，尤其是糖尿病。在高浓度葡萄糖存在下，自由脂肪酸（FFA）可通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40，通过磷脂酰肌醇途径升高细胞内Ca2+浓度，放大葡萄糖对胰岛素分泌的刺激信号，因此针对一些胰岛素分泌不足的患者，可以开发高效的GPR40激动剂，刺激胰岛素分泌；另一方面，由于长期的高浓度FFA可通过GPR40使得胰岛细胞由于长时间大量胰岛素而削弱胰岛的分泌功能，引起“脂肪酸中毒”，所以高效的GPR40抑制剂对于降低肥胖患者体内高水平的FFA有效，从而大大降低糖尿病的发病风险［7］。
3 基因突变
糖尿病是一种多基因疾病，已经发现该基因组200多种突变与糖代谢异常相关，同时有报道线粒体基因组的突变也参与其中。在许多情况下，胰岛素分泌信号通路中编码糖代谢的一个或多个基因的突变导致胰岛素对高血糖的反应异常产生糖尿病。最近发现在与T2DM易感性相关的基因主要有：MafA、PGC-1α、TCF7L2、CACNA1E、AFT3和线粒体基因组。
4 结论
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是T2DM的两大病理特征，在基因、分子和细胞水平上均存在导致这种异常的复杂机制。近年来，T2DM新的治疗靶点不断被发现。随着从基因到细胞水平研究的不断深入，将会对T2DM有更透彻的认识，发现更多的潜在治疗靶点。
【参考文献】
［1］Savage DB,Petersen KF,Shulman GI. Mechanisms of Insulin Resistance in Humans and Possible Links With Inflammation［J］.Hypertension，2005，45:828-833.
［2］Furuhashi M,Tuncman G,Gorgun CZ，et al. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid binding protein aP2［J］.Nature,2007,447：959-965.
［3］Kim JA,Wei Y,Sowers JR.Role of Mitochondria Dysfunction in Insulin Resistance［J］.Cir Res,2008,102:401-414.
［4］Bradford BL. Gerald IS.Mitochondrial Dysfunction and Type 2 Diabetes［J］.Science,2005,307：384-387.
［5］魏动，崔巍，王惠芳. PI3K-Akt/ PKB 信号通路与胰岛β细胞功能［J］.国际内分泌代谢杂志,2007,27：109-111.
［6］Ashiya M,Richard ET. Non-insulin therapies for type 2 diabetes.Nature .Durg Discov，2007，Vol6
［7］龚珍，贺凌燕，柳红，等.一个潜在的糖尿病新靶点-GPR40［J］.生命科学，2006,18:467-472
作者单位：宜兴市官林医院，江苏 宜兴 214200