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【关键词】 精神分裂症
精神分裂症的药物治疗,从偶然发现的氯丙嗪到非典型抗精神病药物,大约已有40～50 年的历史。随着临床治疗与研究的不断深入和几十年的经验总结，我们发现典型抗精神病药物(如氯丙嗪,氟哌啶醇) 对近30 %的患者无效,同时伴随严重的不良反应(如镇静、体位性低血压、抗胆碱效应) 以及锥体外系反应和迟发性运动障碍等危险。然而经过近十年来的临床汇总我们发现，非典型抗精神病药物对患者的阴性症状似乎具有更高的疗效（在治疗阳性症状上与传统药物疗效相近）,同时具有相对较低的锥体外系反应和较低的代谢水平的影响。真正地实现了让部分患者回归社会。这是我们在精神病治疗上一个里程碑式的进步。
齐拉西酮2000年在欧洲获准上市,2001 年在美国上市,用于精神分裂症疗效确切,同时还用于双向情感障碍，治疗躁狂抑郁症。在我国齐拉西酮是继氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑后,第6 个上市的非典型抗精神病药物,同时具有针剂和片剂两种剂型。针剂用于精神分裂症急性激越症状和不便口服的患者,片剂用于精神分裂症的短期和长期治疗。同其他非典型抗精神病药物比较,齐拉西酮具有更高的安全性:齐拉西酮不增加患者的体重,没有代谢异常的危险,也不增加患者的血清泌乳素水平，EPS发生率低。
1 药理学
齐拉西酮为哌嗪衍生物,化学名称为盐酸5-［2-［4-(1 ,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基］-乙基］-6-氯-1 ,3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐半水合物,是从抗精神病药物替螺酮衍化而得。它是一种具有独特性质的选择性单胺能阻断剂,对5-HT2A的亲和性远高于奥氮平、喹硫平以及氯氮平;对D2受体的亲和性高于奥氮平、喹硫平以及氯氮平(表1) 。另外,齐拉西酮对5-HT2C、5-HT1A、5-HT1B/ 1D也有很高的的亲和性。齐拉西酮能与α1 肾上腺素受体结合,并且与H1-组胺受体有微弱的亲和性,不与毒草碱受体(M1 ) 结合。
典型抗精神病药是通过阻断多巴胺D2受体发挥作用的,但不良反应如EPS 等发生率较高。齐拉西酮是通过对D2受体和5-HT2A、5-HT2C、5-HT1A及5-HT1B/1D受体等的联合阻断作用而发挥作用的。齐拉西酮对精神分裂症的阴性症状疗效显著,可能是与中枢5-HT 功能的提高以及DA 功能尤其是前额叶DA 功能的下降有关。典型抗精神病药尽管也能阻断5-HT 受体,但阻断强度较低并且作用部位局限。齐拉西酮的作用部位除了中枢边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要阻断5-HT2 受体,解除了5-HT2 对DA 的抑制作用,调节前额叶DA 使其恢复正常,从而达到治疗阴性症状的目的 。
2 药代动力学
齐拉西酮的药代动力学特性(峰下面积和最大血药浓度) 呈线性关系,同剂量增加呈比例上升趋势。FDA报道齐拉西酮的平均半衰期为6.6 h ,稳定血清浓度的时间大约为1～2 d。对人和动物的研究显示［10］,齐拉西酮至少有12 种代谢途径( 指定为M1～M12) 。在人体中,分别有< 1 %和4 %的原形齐拉西酮,未经代谢就以尿和粪便的方式排出体外。人体的主要代谢产物为S-甲基-2 氢齐拉西酮(M9) 、齐拉西酮硫氧化物(M10) 、苄基异噻唑基哌嗪硫氧化物(M2) 和苄基异噻唑基哌嗪亚硫氧化物(M1) 。表1 非典型抗精神病药物与受体结合情况比较表（略）
3 适应证和临床应用
3.1 适应证
齐拉西酮适用于治疗急性及慢性精神分裂症以及其它各种精神疾病所引起的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌意等) ,明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠、社交冷淡、意志脆弱、少语等) 和改善患者认知功能,同时还能减轻精神分裂症伴随的情感障碍(如抑郁、负罪感、焦虑等) ,美国FDA 已经批准齐拉西酮用于双向情感障碍，躁狂抑郁症的治疗。其针剂用于精神分裂症急性激越症状和不便口服的患者,片剂用于精神分裂症的短期和长期治疗。
3.2 针剂疗效
Brook 等［4］完成了一个7 d、随机、公开标签的比较试验,比较注射用齐拉西酮和注射用氟哌啶醇的疗效和耐受性,齐拉西酮组90 例,氟哌啶醇组42 例。两组间的基线值特点基本相近。基线BPRS 分值(平均值±标准偏差)为:齐拉西酮组45.9±10.5,氟哌啶醇组47.5±9.3 。在注射治疗期间,齐拉西酮前3 d 的注射剂量分别为(23.3±14.9) mg/ d、(27.6±21.3) mg/ d 和(27.6±21.2) mg/ d。氟哌啶醇前3 d 的注射剂量分别为(7.6±6.9) mg/ d、(10.1±8.9) mg/ d 和(11.0±10.2) mg/ d。齐拉西酮组的BPRS 评分减少明显大于氟哌啶醇治疗组,减少值分别为-6.24±8.30和-3.18±6.55 。在试验研究的第7 天,齐拉西酮和氟哌啶醇的口服剂量分别为(90.5±44.9) mg/ d 和(14.0±10.1) mg/ d ,两组间的BPRS总分减少值分别为-8.76±11.62和-5.83±9.5 。
李乐华等［5］观察比较甲磺酸齐拉西酮注射液(115 例) 与氟哌啶醇注射液(116 例) 治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性,疗程3 d。结果显示,齐拉西酮组PANSS-EC 总分明显降低,PANSS-EC 减分率为(68±25) % ,临床总有效率为47.8%;氟哌啶醇PANSS-EC 减分率为(65±23) % ,临床总有效率为37.1%。齐拉西酮组的不良反应发生率为37.4% ,氟哌啶醇组的不良反应发生率为50.0% ,且氟哌啶醇组的锥体外系发生率明显高于齐拉西酮组。
王任昌等［6］评价国产甲磺酸齐拉西酮注射液治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性。随机将60 例住院患者分为甲磺酸齐拉西酮组和氟哌啶醇组,每组30 例,进行单盲双模拟对照观察。结果显示,甲磺酸齐拉西酮治疗精神分裂症的急性激越症状疗效与氟哌啶醇相当,无明显不良反应,锥体外系不良反应明显少于氟哌啶醇。
3.3 片剂疗效
在患有急性加剧可控精神病和情感性精神疾病患者中,进行一个6 周双盲研究试验,用来比较固定剂量齐拉西酮与安慰剂的疗效。使用80 mg/ d 齐拉西酮的患者106例,160 mg/ d 的患者104 例,接受安慰剂的为92 例。80 mg/d齐拉西酮组、160 mg/d 齐拉西酮组和安慰剂组,阴性和阳性症状总评分基线值分别为98.2±22.1、95.8±22.7 和97.3±22.3;临床总体印象-严重度评分基线值分别为4.8±0.7、4.8±0.8和4.8±0.8。基线值上的简明精神病评定量表总分、简明精神病评定量表各单项分值、阳性和阴性症状量表总分和临床总体印象-严重度评分,接受80 、160 mg/ d 齐拉西酮的患者同接受安慰剂的患者比较,差异具有统计学意义(P<0.05) 。160 mg/ d 组的齐拉西酮治疗反应率明显高于安慰剂组,齐拉西酮组分值下降为PANSS：31.1 % , CGI-I：42.7 %;安慰剂组分值下降为PANSS：17.6%,CGI-I：26.1% ,差异有统计学意义(P<0.05) 。
Simpson 等［7］进行了一个6 周、多中心、双盲、平行、灵活剂量的比较试验研究,比较齐拉西酮和奥氮平的疗效和安全性,齐拉西酮组136 例,奥氮平组133 例。主要评定指标为简明精神病评定量表(BPRS) 和临床印象大体评价量表(CGI) 。在整个试验过程中,齐拉西酮组的平均剂量为129.9 mg/ d ,奥氮平组的平均剂量为11.3 mg/ d。治疗结束时,与基线分值比较,齐拉西酮组和奥氮平组的BPRS 分值CGI 分值都有显著性的改善,但是两组之间差异无统计意义。与开始实验研究时比较,奥氮平组患者体重明显增加,总胆固醇水平、低密度脂蛋白和甘油三脂水平也明显升高,而齐拉西酮组的患者在这些方面几乎无改变。
3.4 临床安全性
3.4.1 不引起体重增加
Allison 等［8］一项为期10 周的精神分裂症的治疗中,服用齐拉西酮、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平和氯氮平体重分别增加0.04、1.08、2.1、4.15、4.45 kg。在我省的使用齐拉西酮一年来不导致体重增加，已经得到所有处方医生的认可。
3.4.2 无代谢异常的危险
美国糖尿病医学会(ADA) 、美国精神医学会(APA) 、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明 (简称ADA/ APA 联合声明) ,指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多,但是首要的考虑则是药物是否会引起代谢疾病:体重增加、新发2 型糖尿病(DM) 及血脂异常。声明将美国上市的6 种非典型抗精神病药分为3 类。第1 类包括氯氮平和奥氮平,用药后体重增加最为显著,引起DM(分别有242 及225 个案报告) 及血脂异常的危险性最高;第2类包括利培酮和喹硫平,用药后体重有中等程度的增加,引起DM 分别有83 及33 个案报告,血脂异常危险程度的研究结果还不一致;第3 类包括阿立哌唑和齐拉西酮,用药后体重只有轻度的增加或完全没有增加,引起DM 及血脂异常的危险性还无相关报道。
Stroup 等［10］在一项比较非典型抗精神病药物奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效和安全性研究中发现:没有齐拉西酮增加体重和导致代谢异常的情况发生,奥氮平、喹硫平和利培酮因体重增加和代谢异常停药的比率分别为8 %、10 %和5 %。
3.4.3 几乎不升高血清泌乳素水平
Stroup 等［10］在一项比较非典型抗精神病药物奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效和安全性研究中还发现:利培酮导致患者性功能障碍的不良反应最严重,发生率达到29 % ,喹硫平、奥氮平和齐拉西酮相对较低。
3.4.4 QTc 间期延长不明显
一项研究比较注射用齐拉西酮和注射用氟哌啶醇改变患者QTc 间期的研究［11］,齐拉西酮组(25 例) 首次注射20 mg ,4 h 后再注射30 mg ;氟哌啶醇组(24例) 首次注射7.5 mg ,4 h 后再注射10 mg ,分别在最大血药浓度时测定QTc 间期。首次注射后,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc 间期分别延长4.6、6.0 ms ;第2次注射后QTc间期分别延长12.8、14.7 ms;24 h 中,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc间期分别平均延长3.4、6.3 ms。在整个观察过程中,均无患者QTc 间期延长超过500 ms 或比基线值>60 ms 的现象发生。
3.6 不良反应
根据临床报道的试验文献,齐拉西酮经常发生的不良反应基本相似。最常见的不良反应为头痛。
4 讨论
2006 年初作为非典型抗精神病药齐拉西酮,首次在我国上市,甲磺酸齐拉西酮注射液用于精神分裂症的急性治疗,盐酸齐拉西酮片用于短期和长期治疗。对于不便口服用药的精神分裂症激越患者的临床治疗,齐拉西酮注射剂更是一大突破,它是第一个首次上市即有速效肌肉注射制剂的非典型抗精神病药物。齐拉西酮在我国临床应用1年来,控制阳性症状、改善阴性症状和提高认知功能方面,疗效确切。更为显著的是,没有发现齐拉西酮增加患者的体重,对糖代谢、脂质代谢和糖尿病的影响也极低,明显低于其它几个非典型抗精神病药物;齐拉西酮也不增加患者的血清泌乳素水平,临床也未发现齐拉西酮导致女性患者闭经、月经不调和溢乳的现象。随着齐拉西酮在我国临床使用时间的延长,对它的疗效和安全性将有更全面的认识和评价。
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作者单位：（孝感市康复医院药剂科，湖北 孝感 432000）