化疗栓塞加中药治疗III期肝细胞癌的临床观察

【摘要】  　　目的：观察中西医结合治疗III期肝细胞癌的疗效。方法：62例患者随机分为2组。对照组31例采用GC方案与超液化碘油乳剂化学栓塞治疗。治疗方案为卡铂300 mg／m2行肝动脉灌注，结合吉西他滨1 000 mg／m2和超液化碘油5～30 ml混合成乳剂栓塞；治疗组31例，在对照组治疗的基础上，根据临床症状加用中医辨证治疗，参照WHO抗癌药物毒性分级标准观察毒性反应，Child-Pugh分级观察肝脏损害，随访患者生存期。结果：治疗组CR 6例，PR 19例，NC 3例，PD 3例，总有效率80.6%。对照组CR 4例，PR 13例，NC 9例，PD 5例，总有效率54.8%。血液学毒性表现为骨髓抑制作用，中性粒细胞计数下降，其中治疗组：0～I度占74.19%，II度占19.35%,Ⅲ度6.45%；对照组：0～Ⅰ度占41.94%，Ⅱ度占35.48%，Ⅲ度占22.58%。胃肠道反应主要表现为恶心呕吐：Ⅱ～Ⅲ度治疗组占48.39%，对照组占93.55%。肝脏Child-Pugh分级显示，化学栓塞术后治疗组2例由A级升到B级，2例由A级升到C级，1例由B级升到C级；对照组：8例由A级升到B级，2例由A级升到C级，3例由B级升到C级。随访1～35月，随访率84%，2组比较P＞0.05，差异无显著性。结论：化学栓塞加中药治疗Ⅲ期肝细胞癌较单用化学栓塞治疗有较好疗效。

【关键词】  肝细胞癌；中西医结合治疗

　　近年来，肝癌的发病率逐年增加，其中大部分在就诊时已属中晚期，失去外科切除机会，治疗首选以肝动脉化疗栓塞加中药为主的综合治疗。我们采用卡铂和吉西他滨碘油乳剂经 TACE治疗Ⅲ期肝细胞癌并根据临床症状加用中医辨证论治取得较好疗效，现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料 

　　2003年 8月至 2005年 1月已经确诊的Ⅲ期肝细胞癌患者 62例。全部病例符合 1999年中国抗癌协会制定的原发性肝癌诊断标准或转移性肝癌诊断标准［1］，其中男性 54例，女性8例。年龄20～ 70岁 ，中位年龄 45岁。术前 Child-Pugh分级［2］，A级33例 ，B级 29例。患者随机分为两组 ：治疗组 3l例和对照组 31例，两组患者年龄、性别、临床症状及肝功能分级经统计学处理 ，无显著性差异(P>0.05)。

　　1.2 人选标准 

　　(1)年龄在 20～70岁；(2)患者及家属依从性比较好，主动签署知情同意书；（3)诊断明确 ；(4)KPS评分 >70分。排除标准：(1)患有严重的心、脑、肾、肺疾病；(2)以往化疗造成严重骨髓抑制；(3)近期或既往有精神病史；(4) 在本研究中接受过其他药物 TACE治疗的患者；(5)大量腹水。

　　1.3  治疗方法 

　　对照组行TACE方案：先采用卡铂 300 mg／m2行肝动脉灌注，然后将吉西他滨1 000 mg／m2和超液化碘油5~30 ml(法国 Guerbet公司)混合，用注射器反复抽吸形成乳剂后进行化疗栓塞。

    治疗组在对照组的基础上根据临床症状加用中医辨证论治，基本可分为3型：

    (1)肝郁脾虚型 ，治以疏肝解郁，健脾益气为主，方用加味四君子汤合柴胡疏肝散加减：党参15 g、白术10 g、茯苓15 g、白扁豆10 g、炙黄芪15 g、生苡仁30 g、柴胡15 g、枳壳10 g、香附10 g、八月札10 g。

    (2)湿热聚毒型 ，治以清热利湿，散瘀解毒为主，方用茵陈蒿汤加减：茵陈20 g、炒山栀10 g、半边莲15 g、垂盆草30 g、山慈菇10 g、虎杖30 g、白花蛇舌草30 g、七叶一枝花10 g、石见穿15 g、车前草15 g。

    (3)肝肾阴虚型 ，治以滋阴益肾，清热解毒为主，方用一贯煎加减：生地15 g、沙参10 g、麦冬10 g、当归10 g、枸杞子10 g、炙鳖甲（先煎）30 g、炙龟板（先煎）30 g、川楝子6 g、百合10 g、虎杖20 g。

    随症加减：腹泻者加石榴皮、炒苍术；阳虚者加补骨脂、干姜；小便少者加猪苓、蟋蟀粉；呕者加姜半夏；出血者加云南白药、仙鹤草；潮热者加地骨皮、银柴胡；腹胀者加莱菔子、大腹皮。

    4周为1疗程，最多治疗 6个疗程。

　　1.4  观察指标 

　　62例患者经 TACE术后 1、2、4周 ，分别化验血常规和肝肾功能，并观察临床症状及疗效 。毒副反应依据 WHO制定的《抗癌药物急性及亚急性毒副反应分度标准》进行评定［3］。肝脏损害参照 Child-Pugh分级。 疗效判断标准按“中国常见恶性肿瘤诊治规范-原发性肝癌”的标准实行［1］。完全缓解(CR)：肿瘤消失并持续1月以上，或可见肿瘤缩小 50％以上，肝脏病理检查无肿瘤细胞，AFP转阴 1年以上；部分缓解(PR)：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小25％以上，但不足 50％，AFP转阴或黄疸消失持续 1月；稳定(NC)：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足 25％，或增大不超过 25％；恶化(PD)：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过 25％，或出现新病灶，黄疸 、腹水加重。随访患者生存期。

　　2  结果

　　2.1  近期疗效 

　　两组疗效比较见表1。随访 1～35个月。本组有10例失访 ，失访时间多为治疗后 20～32个月。目前随访 7例最长生存时间为35个月，见表2。表1  两组病例疗效比较（略）
表2  两组随访情况（略）

　　2.2  毒副反应 

　　主要毒副反应见表 3、表 4，无Ⅳ度不良反应 。血液学毒性主要表现为骨髓抑制作用，中性粒细胞计数下降，其中治疗组：0～I度占74.19%，II度占19.35%,Ⅲ度6.45%；对照组：0～Ⅰ度占41.94%，Ⅱ度占35.48%，Ⅲ度占22.58%。胃肠道反应主要表现为恶心呕吐：Ⅱ～Ⅲ度治疗组占48.39%，对照组占93.55%。肝脏Child-Pugh分级显示，化学栓塞术后治疗组2例由A级升到B级，2例由A级升到C级，1例由B级升到C级；对照组：8例由A级升到B级，2例由A级升到C级，3例由B级升到C级。表3  两组血液学毒性比较（略）表4  两组胃肠道反应比较（略）

　　3  讨论

    TACE是目前肝癌非手术治疗中重要的方法之一，通过导管的超选择 ，局部化疗药物灌注和栓塞，使局部药物浓度明显提高，肿瘤供血动脉的栓塞可使肿瘤发生缺血、坏死、缩小。吉西他滨为胞嘧啶核苷衍生物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物。主要杀伤处于 S期(DNA合成)的细胞，同时也阻断细胞增殖由 G1 向 S期过渡的进程。卡铂是顺铂的第二代衍生物，其疗效与顺铂相同，基本无肾和神经毒性。吉西他滨和铂类联合应用治疗肝癌 ，疗效令人满意［4］。Zhu等采用吉西他滨和奥沙利铂联合应用治疗晚期肝癌，患者的半年生存率明显提高［5］。Parikh等研究显示，吉西他滨和顺铂联合应用静脉滴注，治疗晚期肝癌是有效的［6］。陈樟树等经肝动脉用吉西他滨和顺铂灌注治疗2个周期后，评估疗效及疾病相关症状，结果显示，吉西他滨加顺铂化疗方案对晚期肝癌的治疗是一种较安全有效的方法，尤其是对术后转移、复发、肝内多发病灶的肝癌患者，仍可取得较好的缓解率，并能减轻肝癌所致的相关症状［7］。张玉勤等探讨不同化疗药物经动脉及静脉途径注射后血浆及组织内药物浓度的变化规律，结果显示：动脉组的血浆药物峰浓度均低于静脉组，而靶组织内药物峰浓度均高于静脉组，表明动脉注射药物较静脉注射有优势［8］。由于肝动脉是肝细胞癌血供的主要来源 ，采取经肝动脉灌注卡铂及吉西他滨和碘化油乳化剂 ，具有局部血药浓度高、全身血药浓度低的药代动力学特点 ，符合卡铂非细胞周期特异性抗肿瘤药物的抗癌要求(高浓度、高强度)；同时，吉西他滨和碘化油乳化剂可使吉西他滨缓慢释放，长时间、持续作用于肝癌细胞，符合细胞周期特异性抗肿瘤药物的抗癌要求(长时间)。吉西他滨和卡铂的毒性反应主要表现为骨髓抑制，以白细胞计数下降为主，消化道毒性反应主要是肝脏损害和恶心呕吐。中医理论认为，肝癌属本虚标实之证 。本虚即气血不足 ，正气亏损；标实即邪气内蕴 ，血瘀火毒 。发病之初多为肝郁脾虚 ，气血瘀滞 ，日久则气郁化火 ，湿热内生而致火毒内蕴 ，血瘀气壅，痹阻不通 。晚期由于邪毒耗气伤血 ，正气大伤 ，多见肝肾阴虚 ，生风动血之症 。其病因病机概括起来有脾虚、肝郁、血瘀、湿热、热毒、肝肾阴虚等六个方面［9］，而肝郁脾虚 ，瘀血阻滞为其主要病机 ，治疗重点应是调理肝脾两脏［10，11］。朱梅菊等［12］研究发现健脾疏肝、活血化瘀药物对人肝癌细胞复种移植瘤在裸鼠体内的肿瘤有明显的抑瘤作用，从治疗角度也反证了肝郁脾虚、瘀血内阻是原发性肝癌的主要病机。化疗药物和栓塞剂作为以毒攻毒的外来毒邪进入体内，可壅滞气机 ，阻滞脉络，损伤肝脾 ，导致肝郁脾虚，使肝失疏泄、脾失健运、胃失和降，而见恶心呕吐频发；湿热聚毒郁于中焦，郁而化热 ，煎灼阴液 ，则肝肾枯竭，骨髓造血功能下降等。有研究提示：健脾疏肝，补益肝肾、清热解毒、软坚化痰的中药对增殖期的癌细胞有明显的抑制作用，其作用机理可能是通过抑制癌细胞膜表面上的磷酸二酯酶和Na+-k+-ATP酶活性，使其明显下降，膜表面的微绒毛明显消退以提高细胞内cAMP水平，调控细胞的增殖和分化，并能明显减轻化疗药物对肝脏的损害，提高整个机体的免疫力，改善机体内环境，达到增效减毒的最大抗癌效果，现代医学认为 ，健脾理气中药能改善肝癌患者的免疫状态 ，在一定程度上能够抑制或者延缓肿瘤的生长 、增殖和转移 ，能够提高T淋巴细胞的功能以及拮抗T抑制细胞 ，同时对NK细胞有调节作用 ，对肝细胞有一定的保护作用 。黄芪 、党参、白术等健脾理气药能使体内白细胞介素-2增加 ，能诱导脾细胞表达白细胞介素-2之受体 ，能使 LAK活性增加 ，同时还可阻断雌激素受体的表达且使癌肿缩小 ，使丙酮酸氨基转移酶和甲胎蛋白的上升幅度降低 ，恢复时间缩短 ，对恶性肿瘤有抑制和治疗作用［13］。化疗栓塞加中药二者联合应用其结果优于单纯化疗栓塞治疗。

【参考文献】
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作者单位：长沙市第一社会福利院，长沙老年康复医院，湖南 长沙 410007