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韦格纳肉芽肿（Wegener’s granulomatosis，WG）是一种主要侵犯小动脉、微动脉及小静脉的系统性坏死性肉芽肿和血管炎性疾病，典型表现为一种三联征，即上下呼吸道的坏死性肉芽肿、节段性坏死性肾小球肾炎。1931年，德国医生H.Flinger报道了第1例上、下呼吸道和肾脏受累的系统性血管炎。1936年，另一名德国病理医生F.Wegener详细描述了3例类似的疾病，并指出是一种独特的病种，即后来以他名字命名的WG。1957年，2名美国医生Godman和Churg对WG的临床表现及病理特点作了系统的报道。但那时WG仍属于不治之症，病死率极高，未经治疗的平均存活6个月，超过80%的病人在1年内死亡 ［1，2］ 。近年来，人们对本病的认识不断提高，特别是采用有效的治疗措施，使其预后有很大改观，现就WG的治疗进展总结如下。
1 单一药物治疗
单一药物治疗WG多以个案形式零星报道，Walton等用糖皮质激素治疗2例WG长期存活。Novack首先报告4例经强的松治疗失败改用CTX取得成功的经验。由于CTX用药后7～10天才见效，所以最初治疗应和糖皮质激素并用，CTX剂量为2mg/（kg·d）口服，暴发型或快速进展型剂量增加至4～5mg/（kg·d），环磷酰胺起效后才考虑糖皮质激素减量，环磷酰胺以每2～3个月25mg的速度减量，至少症状缓解持续1年以上才考虑停药，总疗程不少于2年 ［3］ 。20世纪80年代丹麦学者报告用6-巯基嘌呤治疗12例WG，起初剂量为100～150mg/d，维持量为50mg/d，8例长期存活，该制剂副作用较轻。欧洲协作组资料显示病情缓解后可用硫唑嘌呤替代环磷酰胺。也有用甲氨喋呤，初治推荐静脉用药，50mg每周1次，治疗WG的报道 ［4］ 。此外，近年来，有应用环孢霉素A、血浆置换术、自身干细胞移植、免疫球蛋白和抗胸腺球蛋白等成功治疗本病的报告 ［5～8］ 。
2 联合用药治疗
目前常用联合用药的方法是参照美国国立卫生研究院方案 ［9］ :开始时环磷酰胺口服（每日2mg/kg）加上大剂量的强的松（每日1mg/kg）。对某些暴发型或快速进展患者，环磷酰胺开始每日可用3～5mg/kg，3～4日后改为每日2mg/kg。强的松一般连续用4周，若临床症状得到明显改善，逐渐（一般1～3个月）改为隔日1次，每次60mg，隔日治疗的时间取决于患者的疗效和反应。待病情控制后，强的松开始逐渐减量，直至完全停止。但环磷酰胺在患者临床症状完全缓解后至少应维持应用1年，然后开始减量，可2～3个月减25mg直到停药。对于某些患者，为了维持缓解，防止复发，可能一直都需要低剂量的环磷酰胺治疗。在治疗过程中，当密切观察血常规，根据白细胞水平的变化及时调整环磷酰胺的剂量，避免毒副作用的发生。而环磷酰胺对白细胞数目的影响一般在用药1～2周后开始出现。在用环磷酰胺治疗的过程中，白细胞水平不应低于3×10 9 /L～3.5×10 9 /L，或中性粒细胞数目不应低于1×10 9 /L～1.5×10 9 /L。开始治疗时应每隔1天检查1次白细胞。在治疗过程中当白细胞处于稳定状态后，测定的间隔时间可稍长，但不应超过2周。WG患者的预后极差，Scr升高为肾功能不全的标志，通常在短期内进展到终末期肾衰。仅用皮质激素治疗不能使病情得到缓解，肺部及肾脏病变仍可持续进展。美国国立卫生研究院倡导的大剂量皮质激素和细胞毒药物（环磷酰胺）联合治疗可以改变患者的病程，他们报道用上述方案治疗158例患者，总有效率达91%（完全缓解占75%，部分缓解占16%）。但50%的患者会出现复发。有43%的患者会出现药物的毒副作用，特别是环磷酰胺有剂量累积效应，长期应用易引起出血性膀胱炎、膀胱肿瘤、骨髓抑制及女性卵巢衰竭等。另外，有46%的患者出现严重的感染（主要是肺炎）而需入院治疗。与激素治疗有关的副作用包括白内障（21%）和骨折（11%）等。约90%的患者病情明显改善或部分缓解。因此，需仔细、长期随访监测 ［10，11］ 。为了减少药物的毒副作用，近年来有不少新的方法被采用，如采用细胞毒药物或（和）皮质激素治疗，可使病情有明显缓解，病死率降至20%左右，个别病例可以治愈，预后大为改善。不论局限型或全身型均应给予治疗，并且越早越好，环磷酰胺1～2mg/（kg·d）是治疗肉芽肿性病变的首选药物，强的松1mg/（kg·d）可显著减轻血管炎改变。临床应根据患者不同病期、不同病理，决定不同治疗。长期用药是保持疗效的关键，环磷酰胺至少要用1年 ［12］ 。也有报道氢化可的松和环磷酰胺是治疗WG最有效的药物，特别是能明显改善WG的肺部病损 ［13］ ，并认识到WG早期用糖皮质激素和细胞毒性药物治疗，治疗效果可从临床症状、血沉和CBP来判断 ［14］ 。但随着年龄的增加，老年WG患者对糖皮质激素及细胞毒药物的毒副作用敏感性也增加，本病轻型或局限型的早期患者可单用皮质激素，以改善皮肤、眼及关节症状。需密切注意病情发展，一旦不能控制病情，可加用环磷酰胺。WG患者若有肾脏受累，一般主张一开始即同时应用皮质激素和环磷酰胺。强的松一般口服，剂量为每天2mg/kg，至少4周，如症状控制则根据临床反应逐渐减量至隔日1次，维持3～6个月。部分患者在开始治疗时因病情凶险，可选用大剂量皮质激素冲击疗法，如强的松每日4～15mg/kg，共3～7天。由于老年人血浆白蛋白浓度较低，因此释放在血清的药物浓度增加，从而可能使皮质激素引起的并发症如出血、溃疡、肌痛、精神症状、水电解质紊乱等发生率增加。因此，对老年WG患者需适当调整皮质激素剂量，以减少严重感染和其他并发症的危险性。而细胞毒类药物中应用最广泛、疗效肯定的药物为环磷酰胺，是治疗WG的首选药物。一般常用剂量为每日2mg/kg，口服给药，剂量应根据临床反应、肾功能及白细胞计数而定。一般在治疗后7～10天即可出现白细胞减少，故应每周做白细胞计数检查，如白细胞低于3×10 9 /L即应考虑停药。环磷酰胺亦可用4～8mg/kg静脉注射，3天后改为口服共7～10天，或重复静脉注射，可减少白细胞下降反应。一般应用环磷酰胺几周后WG病情即可缓解，除非患者出现不能耐受的严重副作用，环磷酰胺在病情缓解后可持续12～24个月。环磷酰胺的副作用有骨髓抑制、胃肠反应、性功能减退、出血性膀胱炎及脱发等。环磷酰胺副作用的发生率老年WG患者和青壮年WG患者无明显差别，但中性粒细胞减少在老年WG患者较常见。个别老年WG患者应用环磷酰胺后导致肺纤维化。虽然对环磷酰胺的代谢和排泄是否随年龄增长而改变尚未清楚，但老年患者确诊为WG时合并肾功能不全发生率较高，且环磷酰胺主要经肾脏排泄，鉴于上述原因老年WG患者在应用环磷酰胺时应监测肾功能，剂量应酌减 ［15，16］ 。还有人 ［17］ 报告甲氨喋呤20～25mg/周结合用强的松，在观察42例WG中，有30例获得缓解，中位缓解期为4.2个月。且甲氨喋呤与糖皮质激素应用于儿童可取得与成人相似的疗效 ［18］ 。Fahey等首次用氮芥和苯丁酸氮芥（瘤可宁）于WG治疗，3例患者长期缓解，分别存活14年、16年和20年。其中2例曾合用环磷酰胺。瘤可宁为氮芥的衍生物，维持治疗可用瘤可宁替代 ［3］ 。对于局限性WG，有人认为复方新诺明单独使用或联合免疫抑制剂治疗有效 ［19］ 。有报告用TMP及SMZ治疗WG，5年生存率可达95% ［20］ 。由于本病在广泛血管病变的基础上可发生血管内凝血和纤维蛋白溶解，实验室表现为血小板、纤维蛋白减少、纤维蛋白降解产物升高，周围血象中可见破碎的红细胞及其他血液细胞碎片。因而认为肝素辅助治疗有助于病情改善 ［21］ 。
3 分阶段治疗
有人主张WG的治疗包括三个阶段:诱导治疗，缓解期维持治疗和复发时的治疗 ［22～24］ 。诱导治疗通常采用环磷 酰胺联合强的松，缓解期的治疗有各种不同的方案，一种常用的治疗方法是在病情缓解后的3～6个月内停用激素，并继续用环磷酰胺至6～12个月。另一种替代方法是在维持治疗时，将环磷酰胺改为硫唑嘌呤持续治疗或甲氨蝶呤每周疗法，总疗程可维持2年或更长时间。近来有作者在缓解期采用霉酚酸酯（1.0g每日2次）维持治疗，可以使患者的病情长期稳定，毒副作用明显减少。在缓解期一旦停止治疗，约有50%的WG患者在5年内至少有1次复发。最佳的逆转复发的治疗方法尚无定论，但较常采用的是恢复最初的诱导治疗方案。激素与环磷酰胺联合治疗易导致患者出现危及生命的感染性并发症，而环磷酰胺易导致出血性膀胱炎，卵巢和睾丸功能衰竭和癌变。尽管细胞毒药物疗效确切，但由于其严重的毒副作用，不宜长期应用。此外，采用环磷酰胺治疗往往伴有B和T淋巴细胞下降，但白细胞减少并不是治疗的目的，并且当患者病情缓解时往往无严重的白细胞减少和严重的低球蛋白血症。
4 小结
WG的发病率尚不清楚，我国目前尚无确切的流行病学研究的报道，美国报告的发病率约为0.3/10000，由于发病率低，难以进行严格的前瞻性、大样本、多中心随机对照的临床研究，其治疗报道为多回顾性临床总结，临床疗效评价标准不同，研究结论的可重复性差，且临床疗效主要是根据患者的症状、体征及实验室检查综合判断。目前一致认为血沉、C反应蛋白及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是反映病情活动与复发的有用指标，但前二种指标特异性差且反应较慢。现在一般用部分缓解和完全缓解率的多少来反应治疗效果如何。部分缓解是指疾病的进展得到控制，肾功能虽然异常，但处于稳定状态，不再恶化，肺浸润得到控制并开始消退，其他受累脏器也无疾病活动的表现，血沉可以仍然异常，但有开始下降的趋势。完全缓解是指临床上无任何疾病活动的表现，肺部的浸润消失或可见有疤痕但无炎症活动的表现，肾功能处于稳定状态或有所改善，尿液检查蛋白尿可持续存在，但无肾小球活动性损害的依据如血尿及红细胞管型尿等，无系统性炎症表现，血沉恢复正常或有轻微的升高，但这种升高必须是非疾病本身活动所致。因此临床研究的主要结局指标多局限在临床症状等方面，远期疗效的研究少，对病人主要结局指标及生存质量等的研究则更少。此外，患者停药问题还存在争议，有的病人为一过性发病，持续治疗弊多利少;而相当一部分病人有复发倾向，常发生于前驱感染之