微粒化非诺贝特对2型糖尿病患者血脂及血管内皮功能的影响

　　【摘要】 目的 探讨非诺贝特对2型糖尿病患者血脂和血管内皮功能的作用。方法 60例2型糖尿病患者随机分为两组，分别给予非诺贝特或安慰剂治疗12周，利用高分辨率超声测定血流或硝酸甘油介导的肱动脉舒张，并观察血脂变化。结果 两组治疗前血糖、血脂水平相似。12周后，非诺贝特组甘油三酯显著下降，高密度脂蛋白-胆固醇升高，血流介导的血管舒张（7.66±1.35）%显著增加，较同组治疗前（4.21±1.62）%和安慰剂组治疗后（5.64±1.58）%均显著增加。12周后，两组硝酸甘油介导的舒张反应相似，较治疗前轻度改善。结论 非诺贝特可调节2型糖尿病患者血脂水平，改善内皮依赖性的血管舒张功能。
   
　　关键词 糖尿病 血管内皮 非诺贝特
   
　　Effects of micronied fenofibrate on blood lipid and endothelial function  in patients with type2diabetes mellitus  

　　Peng Gang，Xi Ruixia，Shu Maoqin，et al.
   
　　Department of Cardiology，the People’s Hospital of Qijiang county401420.
   
　　【Abstract】 Objective To explore the effects of fenofibrate on the blood lipid and the endothelial function in patients with2type diabetes.Methods 60patients with type2diabetes mellitus were randomized into fenofibrate200mg daily（n=20）or placebo（n=20）for12weeks.The endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation（FMD）and nitroglycerin-mediated vasodilatation（NTG-MD）was measured by brachial ultrasound exam.The Serum lipid profile was determined enzymatically at baseline and after12weeks treatment with or without fenofibrate.Results Total and LDL cholesterol and HDL-C and TG levels were similar before randomization in both groups.After12weeks treatment with fenofibrate，TG level was significantly decreased by40.2%and HDL-C level was sigˉnificantly increased by29.8%.Compared before treatment（4.21±1.62%）and after12weeks treatment with placebo（5.64±1.58%），FMD was significantly increased（7.66±1.35%，P<0.01）After12weeks treatment with fenofibrate.NTG-MD was similar in the two groups before and after12weeks.Conclusion Fenofibrate could markedly decrease serum TG and increase HDL-C and improves endothelial function in patients with type2diabetes mellitus.
   
　　Key words diabetes mellitus endothelium vascular vasodilatation Fenofibrate 
 
　　心血管疾病是2型糖尿病最常见的并发症，糖尿病患者严重的血管内皮功能异常是关键原因，而血糖的水平则不是2型糖尿病患者发生心血管并发症的主要决定因子 ［1］  。研究显示空腹和餐后甘油三酯（Triglyceride，TG）升高是2型糖尿病发生动脉粥样硬化的独立预测因子，高甘油三酯与血管内皮功能损伤密切相关 ［2，3］  。降低TG的贝特类药物可否改善糖尿病患者的血管内皮功能，目前结论不一 ［4］  。近来研究表明非诺贝特通过调脂可改善高脂血症患者的内皮功能。本试验通过随机对照研究，旨在观察微粒化非诺贝特对2型糖尿病患者血脂及血管内皮功能的影响。

　　1 资料与方法
   
　　1.1 一般资料 采用世界卫生组织1998年7月咨询委员会临时报告制定的2型糖尿病诊断标准，选取诊断明确的2型糖尿病患者60例，男35例，女25例，年龄36～54岁（平均46.5岁）。无心肌梗死、典型的心绞痛、中风、间歇性跛行等确切的血管并发症，静息心电图及血压正常，所有对象均排除甲状腺疾病、大量饮酒、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠及肝肾疾病。空腹总胆固醇<6.5mmol/L。无早发冠心病家族史。两组性别、年龄差异无显著性。按就诊顺序随机分为:干预组（n=30）和非干预组（n=30），前者给予每人每晚口服微粒化非诺贝特胶囊200mg（商品名:微粒化力平脂胶囊，法国利博福尼制药公司生产），两组患者降糖药物使用和血糖控制情况相似。疗程均为12周。实验前及实验12周末，测定血脂、糖化血红蛋白（GHbA1c）及血管内皮功能。

　　1.2 降糖药物的应用和疗效评价 按1999年亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组血糖控制目标，空腹血糖<6.1mmol/L或餐后血糖<8.1mmol/L以及GHbA1c<6.2mmol/L为血糖控制理想。饮食控制是基本的治疗。单纯饮食控制1周左右血糖控制不理想者，选择磺脲类药物，若常规剂量的一种降糖药物血糖控制不理想者，加服二甲双胍。两组患者降糖药物的应用情况相似:干预组13例服用格列齐特（gliclazide，商品名为达美康），7例同时合用二甲双胍（metˉformin，商品名为甲福明）;非干预组15例服用格列本脲，5例同时服用二甲双胍。观察期间不改变生活方式。
   
　　1.3 血脂及血糖测定 血脂测定:分离的血清置于-70℃冻存。采用酶法在全自动生化仪上测定血清TG、TC和血糖;沉淀法测血清高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）。按Friedewald公式计算血清低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）浓度:LDL-C（mmol/L）=TC-（HDL-C）-TG=2.2（当TG<4.5mmol/L时）。
   
　　1.4 血管内皮功能测定 采用美国Acusonl28XP/10型彩色多普勒二维超声显像仪和7.0MHz线阵探头，参照Celerˉmajaer等 ［5］  的方法，测定受试者的肱动脉内径和血流量变化。患者仰卧，于右臂肘上2～15cm处探测肱动脉的纵切面，获得清晰图像后固定探头位置不变，在同步心电图R波顶点测量肱动脉前后内膜间的距离为肱动脉内径，取3个心动周期的平均值，肱动脉的血流量由多普勒血流频谱测得平均流速积分后，根据公式:“血流量（ml/min）=平均流速积分×血管半径 2 ×π×心率”计算得到。测定休息状态下内径为基础内径（D0 ），然后将血压计袖带置于前臂，充气加压至240mmHg，5min时放气，放气后15s内记录血流速度，60s记录肱动脉内径（D 1 ），为反应性出血试验;休息15min，待血管恢复至试验前状态后，舌下含服硝酸甘油0.5mg，4min时再次记录肱动脉内径（D 2 ）。（D 1 -D 0 ）/D 0 ×100%表示血流介导的舒张（flow-mediated vasodilatation FMD）;（D 2 -D 0 ）/D 0 ×100%表示硝酸甘油介导的舒张（niˉtroglycerin-mediated vasodilatation，NTG-MD）。FMD代表内皮依赖性舒张功能的变化，NTG-MD则代表非内皮依赖性舒张功能变化。超声检查由不知道分组的技术熟练的专业人员进行。
   
　　1.5 统计学方法 所有数据输入数据库经SPSS统计软件包进行统计，计量资料以均数±标准差（ˉx±s）表示，组间比较采用t检验，治疗前后采用配对t检验;对有相关趋势的变量进行直线相关检验。P<0.05为差异有显著性。
　
　　2 结果
   
　　2.1 非诺贝特对血脂的影响 治疗前两组间血脂、GHˉbA1c差异无显著性。12周后，两组患者TG和TC均下降（干预组的TG下降幅度更大）。12周后干预组的HDL-C升高较显著，而非干预组变化不大。
   
　　2.2 非诺贝特对血管内皮功能的影响 12周后，两组患者内皮依赖性的FMD和非内皮依赖性的NTG-MD均有改善，但是干预组的FMD改善（7.66±1.35）%最为显著［与治疗前（4.21±1.62）%和非干预组12周后（5.64±1.58）%比较，P<0.01］。治疗前后血脂及肱动脉血管内皮舒张功能的变化情况见表1。
   
　　表1 治疗前后血脂及肱动脉血管内皮舒张功能的变化 （略）
     
　　注:与干预组治疗前比较， a P<0.01;与非干预组治疗后比较， b P<0.05。FMD:血流介导的血管舒张功能;NTG-MD:硝酸甘油介导的血管舒张功能
   
　　3 讨论

　　血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成的最初步骤，可诱发或促进动脉粥样硬化斑块的形成，也是发生急性冠脉事件的重要原因。目前认为2型糖尿病最主要的危及生命的并发症是慢性血管疾病（尤其是动脉粥样硬化），这类患者即使在疾病早期就存在血管内皮功能异常，尤其是内皮依赖性的FMD显著降低 ［2］  。本研究显示微粒化非诺贝特干预12周后，不仅使2型糖尿病患者的TG显著降低和HDL-C轻度增加，而且使血管内皮依赖性的FMD明显改善。但引起FMD改善的机制不清楚。近年来TG与动脉粥样硬化的关系逐渐明确，富含甘油三酯脂蛋白与血管内皮的功能异常密切相关。血清甘油三酯水平升高标志着循环中富含甘油三酯脂蛋白及其残粒的增多。富含甘油三酯脂蛋白及其残粒可滞留于动脉内膜，对内皮细胞具有直接的细胞毒性，并浸润到血管内皮下平滑肌细胞中，影响平滑肌细胞的正常功能和生存状态 ［8］  。高甘油三酯血症不仅抑制 一氧化氮的弥散和促进其降解，而且升高血浆中内皮素的浓度，引起过度的血管收缩，从而导致血管舒张功能的损害 ［3，6，7］。著名的粥样硬化减退研究（Moitored Atherosclerosis Regression Study，MARS）结果提示富含TG的极低密度脂蛋白是早期动脉粥样硬化疾病形成的预测因子，而富含胆固醇的LDL-C则是晚期动脉粥样硬化进展的预测因子。HDL-C对内皮依赖性血管舒张反应具有保护作用，尤其是老年人，HDL-C对血管内皮功能的影响可能比TC和TG更为重要 ［8］  。本研究和以往的研究表明非诺贝特具有升高HDL-C和降低TG的作用，这可能是非诺贝特改善内皮功能的机制之一。近年来贝特类药物的抗氧化作用引人注目。有人认为贝特类药物和他汀类药物均有显著的抗氧化作用，可直接激活内皮源性一氧化氮合成酶，引起内皮细胞一氧化氮的迅速释放，导致内皮依赖性的血管舒张反应 ［9］  。2型糖尿病患者即使在疾病的早期就存在严重的血管内皮功能异常，而后者是糖尿病患者容易发生全身性动脉粥样硬化和预后不良的决定因素。UKPDS试验显示单纯的控制血糖不能改善2型糖尿病患者的远期预后，认为具有改善血管结构及内皮功能的药物（如ACE抑制剂、他汀类药物等）才能改善糖尿病的远期预后 ［9～10］  。因此，对于2型糖尿病患者单纯控制血糖是不够的。2型糖尿病患者长期应用非诺贝特能否改善非内皮依赖性血管舒张功能以及远期预后尚待进一步研究。本研究显示2型糖尿病患者每日200mg口服微粒化非诺贝特治疗12周，可使血清TG显著下降、HDL-C升高以及内皮依赖性的FMD显著增加，揭示非诺贝特在调节2型糖尿病患者血脂的同时，可改善内皮依赖性血管舒张功能。

　　参考文献
    
　　1 UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Intensive blood gluˉcose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type2diabetes.Lancet，1998，352:837-853.
   
　　2 Bhargava K，Hansa G，Bansal M，et al.Endothelium-dependent brachial artery flow mediated vasodilatation in patients with diabetes mellitus with and without coronary artery disease.J Assoc Physicians Inˉdia，2003，51，355-358.
   
　　3 Tsai W C，Li Y H，Lin C C，et al.Effects of oxidative stress on enˉdothelial function after a high-fat meal.Clin Sci，2004，6（3）:315-319.

　　4 Capell WH，DeSouza CA，Poirier P，et al.Short-term triglyceride lowering with fenofibrate improves vasodilator function in subjects with hypertriglyceridemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23:307-313.
   
　　5 Celermajer DS，Sorensen KE，Gooh VM，et al.Non-invasion detecˉtion of endothelial dysfunction in chidren and adults at risk of atheroscleˉrosis.Lancet，1992，340:1111-1115.
   
　　6 Haynes WG.Triglyceride-rich lipoproteins and vascular function.Arˉterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23:153-155.
   
　　7 Evans M，Anderson RA，Smith JC，et al.Effects of insulin lispro and chronic vitamin C therapy on postprandial lipaemia，oxidative stress and endothelial function in patients with type2diabetes mellitus.Eur J Clin Invest，2003，，33（3）:231-238.
   
　　8 Watts GF.Playford DA，Croft KD，et al.Coenzyme Q（10）improves endothelialdysfunction of the brachial artery in Type II diabetes melliˉtus.Diabetologia，2002，45:420-426.
   
　　9 Waiter D H.Insights into early and rapid effects of statin therapy after coronary interventions.Curr Pharm Des，2004，10（4）:369-373.
   
　　10 Hornig B，Landmesser U，Kohler C，et al.Comparative effects of ACE inhibition and angiotensin II type1receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease:role of superoxide dismutase.Circulation，2001，103:799-805.
    
　　（收稿日期:2004-09-22）

　　（编辑刘 静）

　　作者单位:401420重庆市綦江县人民医院内科

　　　　　　　400014重庆市第三人民医院心内科
   
　　　　　　　400038重庆第三军医大学西南医院心内科