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【摘要】 目的 研究中药在肿瘤化疗中的减毒增效作用。方法 综述有关中药在此方面的动物研究和临床应用的文献。结果 中药能提高肿瘤的化疗疗效和减轻毒副反应。结论 中药制剂在肿瘤治疗中的应用有广阔的前景。
【关键词】 中药;肿瘤化疗;减毒增效作用
保护正常组织免受化疗的损害从而减轻毒副作用，提高肿瘤组织对化疗的敏感性，无疑是提高恶性肿瘤治疗效果的重要途径。多年来，我国在运用中药防治化疗毒副作用和提高肿瘤细胞对化疗敏感性的研究中，已取得较大进展。本文就近10年来中药对肿瘤化疗增效减毒作用的实验与临床研究进展加以综述。
1 中药对化疗毒副反应的防治或减轻作用
11 减缓胃肠道反应 彭成等［1］通过实验证实四君子汤可以升高胃肠细胞线粒体数目，增进琥珀酸脱氢酶和细胞膜Na+－K+－ATP酶活性，降低血清LPO含量，增强SOD活性，能扩张肠系膜微动脉管径，增加毛细血管开放，并能增加正常小鼠胃黏膜血流量，这能加强化疗药物对胃肠细胞所引起的损伤修复作用，降低化疗药物的消化道反应。临床观察用参苓白术散加味防治化疗患者的消化道毒副反应,通过设立治疗组与对照组比较,发现恶心呕吐、食欲不振及腹泻的反应率均有降低,统计学结果差异有显著性(Ｐ<0.05)［2］。设西药盐酸昂丹斯琼为对照组，用旋覆代赭汤加味对72例化疗的恶性肿瘤患者进行治疗，发现对顺铂(DDP)化疗组与非DDP化疗组的止呕有效率分别为927%、935%,高于西药对照组的878%、87%［3］。半夏泻心汤在食管癌化疗中的减毒作用证明,在疗程完成率、控制胃肠道反应等诸方面均有满意的疗效［4］。另外,有研究表明小半夏加茯苓汤［5］、止吐合剂［6］等均有防治呕吐反应的作用。
12 改善骨髓抑制 研究表明，颐康冲剂对阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)和5-氟尿嘧啶（5-FU）所致小鼠白细胞下降有极显著提升效果,与单用ADM、MMC、5-FU组相比,分别提升60.04%、71.41%、72.26%,能使荷瘤小鼠白细胞数超过空白水平［7］。此外,益元化浊汤［8］、补肾生精化血汤等［9］均能减轻化疗的毒副作用,促进造血功能的恢复。皋聪等［10］对养正合剂的升白作用进行了研究，用该合剂按生药计(15～30)g/kg给小鼠灌胃连续10天，对CTX引起的正常及S180肉瘤小鼠白细胞和骨髓DNA含量的降低有显著的升高作用。十全大补冲剂也显示对化疗药物所致白细胞下降起到明显保护作用［11］。通过研究参芪补苦复方(GAFS)对粒系造血的影响,结果表明,GAFS对CTX所致外周血白细胞和中性粒细胞数下降具有对抗和促恢复作用,能防治骨髓有核细胞数,粒－巨噬系祖细胞(CFU－GM)数的减少,促进CFU-GM增殖并诱导其向粒－巨噬系分化［12］。
13 减轻免疫抑制 实验研究表明,中药合剂补肾抗衰灵可以增强荷瘤小鼠NK细胞活性,并能显著增强巨噬细胞（MΦ）的吞噬能力［13］。对枸杞多糖（LBP）的研究发现，其能够恢复和提高S180荷瘤小鼠脾细胞数及活化T细胞增殖能力,明显促进NK细胞活性和TNF分泌水平［14］。曲卫敏等［15］用红细胞C3b花环和免疫复合物花环形成试验观察了四君子汤与CP合用对S180荷瘤小鼠红细胞免疫功能的影响及抑瘤作用，结果表明:四君子汤能增强小鼠红细胞C3b花环形成率和血清中红细胞黏附促进因子水平，降低免疫复合物花环形成率以及免疫黏附抑制因子的水平，并能拮抗CP的免疫抑制作用,增强抑瘤效应。扶正复方中药白龙片配合化疗治疗中晚期恶性肿瘤患者41例,以单纯化疗22例作为对照,结果表明治疗组患者CD3+和CD4+/CD8+比值升高(Ｐ<0.01)［16］;用参芪扶正注射液配合化疗治疗消化道肿瘤,证实该注射液可以提高自然杀伤细胞、巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞亚群的活性［17］。肺癌患者化疗期间应用香菇多糖（lentinan）治疗,结果许多免疫学指标包括Ｔ细胞亚群、NK细胞活性、SIL－1R及IL－2水平均差异有显著性(Ｐ<0.01，Ｐ<0.05)［18］。
14 防止多器官功能损伤 周世文等［19］以十全大补加减方对DDP的肾毒性防治效果进行了观察，结果对小鼠腹腔注射DDP(5mg/kg，连续5天)所致的尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）含量升高和乳酸脱氢酶(LDH)活性升高有显著的降低作用，对BUN和Cr的降低效果剂量以每只小鼠0.8ml/d（生药1g/ml）为最好，而对LDH的降低以1.0 ml/d为最佳，说明了本品能明显抑制DDP的肾毒性反应。如研究参麦注射液对ADM化疗后小鼠心、肝、肾功能的影响,结果表明ADM化疗后,小鼠肝功能受到明显损害(Ｐ<0.01),而ADM加参麦组则无明显影响(Ｐ>0.05),证实参麦注射液能减轻ADM对小鼠肝脏的毒性作用［20］。还有实验结果证明人参皂苷（PE）对DDP所致大鼠肾损害具有保护作用［21］。
2 中药对化疗药物具有增敏作用
21 中药逆转肿瘤细胞多药耐药 多药耐药(multi drug resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时,对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR是肿瘤化疗失败的重要原因之一。能够逆转MDR的药物称化疗增敏剂(chemosensitizer),近来发现一些西药具有抑制MDR的作用 ,但其中不少有严重的心血管及肾脏毒性,降低了它们的临床应用价值,国内学者将更多注意力转向无毒或低毒的中药。有学者发现多种中药单体成分如汉防己碱(TTD)、轮环藤碱(CCN)、蝙蝠葛碱(DRC)和小檗胺(BBM)等可逆转肿瘤多药耐药性［22］。中药复方制剂R1经体外研究证实能够逆转耐ADM的人乳腺癌细胞MCF-7/adr对罗丹明123或ADM的耐药,经R1处理后,MCF-7/adr细胞的mdr-1mRNA表达降低,p-gp表达下降［23］。在体内试验后,以TTD行裸鼠腹腔注射,能明显延缓耐ADM的人乳腺癌MCF-7/adr实体瘤的生长(抑瘤率为54.9%)。而TTD在体内逆转ADM耐药性的有效剂量仅为该药LD50的1/19［23］。
22 中药诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡又称程序性死亡(programmed cell death,PCD)，是在内外因素诱导下,由多基因参与调控的主动的细胞死亡。如能提高肿瘤细胞凋亡率或逆转其凋亡抗性,就有可能提高化疗效果。目前发现,许多中药可诱导肿瘤细胞凋亡。郑瑾等［24］经实验研究发现:活血化瘀复方具有抑制白血病细胞生长,诱导白血病K562细胞凋亡的作用。陈培丰［25］结合清热消积方和单味蛇六谷的实验研究结果,认为清热解毒法诱导肿瘤细胞凋亡是其抗肿瘤作用机制之一。有实验表明,将中药蟾酥灵与人急性早幼粒白血病细胞共育时,能明显抑制细胞生长,细胞呈典型的凋亡形态学改变［26］。许多学者对剧毒中药雄黄的抗癌机制进行了大量研究［27］,雄黄可通过诱导荷瘤(L1210和H22)小鼠的肿瘤细胞凋亡,抑制细胞DNA的合成等多种因素发挥抗肿瘤作用。
3 其他
有研究发现,不同剂量的猪苓多糖（757）与DDP合用,与单用DDP相比,可明显提高DDP对小鼠移植肿瘤S180、Lewis及H22三种瘤株的抑瘤率(P<0.01)［28］。单独应用榄香烯（elemene）、ADM、5-FU时,肾透明细胞癌细胞株(KCC)可表现出对这些药物不同程度的抗拒,而elemene与ADM或与5-FU合用后,对KCC的抑制率则明显增强［29］。采用57.8nmol/L与115.6nmol/L的6F（中药半边旗的有效成分）对人早幼粒白血病HL-60细胞的杀伤率分别为10.7%和41.7%,而与2-cldado、CDDP、VCR及5-FU合用后,均可不同程度增加杀伤作用。研究表明,6F可使肿瘤细胞停滞在S期,部分在G2/M期,6F还可抑制肿瘤细胞的TOPO酶活性,升高细胞内钙离子浓度,这些因素可能是6F使化疗药物增效的重要原因［30］。有报道人参总皂苷(TSPG)可刺激白血病祖细胞(CFU-AML)在体外增殖,并使高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、CAR、ADM和足叶乙苷(etoposide)对CFU-AML的抑制率提高1.84～2.23倍［31］。以荷S180瘤小鼠为模型,发现小檗胺衍生物(EBB)分别与CTX和MMC联合使用时,能使后两者抑瘤能力增强,并提高生活质量［32］。除中药单体成分外,在复方制剂研究中,也有不少成功的经验。用古方十全大补冲剂(JTT-1)配合MMC与5-FU的实验结果提示:JTT-1冲剂能使化疗药对3种荷瘤动物模型抑瘤率分别提高460%～18.80%(S180)、14.29%～15.91%(Lewis)、1280%～12.95%(H22),且结果重现性好［33］。实验表明,固本抑瘤Ⅱ号方能显著增强CTX、5-FU抗小鼠肉瘤S180和肝癌的作用,且未见有明显毒性增加［34］。
4 未来展望
我国中药资源丰富,中药在对肿瘤化疗增效减毒方面具有独特的优势，具有广泛的临床应用前景。但是,目前在中药联合化疗的抗肿瘤增效作用研究中,仍存在较多问题:（1）与临床研究相比,实验研究相对滞后,有些甚至还在低水平上重复,许多实验还停留在表面现象的观察和机制的推测上；（2）很多中药配合化疗增效机制的研究着眼点较多局限在对机体免疫功能的影响,比较单一；（3）当前对化疗增效减毒作用的实验研究指标大多数局限在生化、免疫等检查上，缺乏分子水平的探讨，尤其是耐药基因(如MDR)、P－糖蛋白(PGP)、拓扑酶－2(TOPO－2)、钙调素(Ca－m)等反映肿瘤细胞耐药性的分子水平上的检测指标；（4）对于化疗后出现的中医证型特点的研究比较少，今后应加强对化疗后出现的中医证型变化的研究，以满足临床实践的需要。
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作者单位: 1 210029 江苏南京，南京中医药大学（2003级硕士研究生）
2 210029 江苏南京，江苏省中医院心胸外科
3 210029 江苏南京， 《江苏中医药》编辑部
(编辑:云 兆)