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【摘要】 目的 探讨奥扎格雷与阿司匹林及氯吡格雷联合应用治疗急性冠脉综合征（ACS）的疗效、安全性和对血小板活化状态的影响。方法 20例ACS患者随机接受奥扎格雷与阿司匹林及氯吡格雷联合治疗（联合治疗组）10例和阿司匹林及氯吡格雷常规治疗（常规治疗组）10例，观察用药前后心绞痛控制情况、心电图以及血小板活化状态变化。结果 两组临床疗效比较，显效率和总有效率差异均无显著性（P=0.86，P=1.00);心电图总有效率差异无显著性（P=0.58），显效率差异亦无显著性，但有下降趋势（P=0.07）；血小板活化指标（CD63、CD62P、TSD），治疗后2天与治疗前比较，治疗后7天与治疗后2天比较差异均有显著性（P<0.05，P<0.01），治疗后7天联合治疗组和常规治疗组比较差异有显著性（P<0.05）。住院和随访期间两组均未发生出血和主要不良心脏事件。结论 在阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷可进一步抑制血小板活化功能，虽然临床、心电图疗效两组差异均未见显著性，但心电图显效率有下降趋势，且未见出血增加，表明该方案安全可行。
【关键词】 奥扎格雷；急性冠脉综合征；血小板活性；疗效；安全
Clinical trial of combined therapy of ozagrel added to aspirin and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome
CHEN Yu-guo,XU Feng,ZHANG Yun,et al.
Qilu Hospital,Shangdong University,Jinan 250012,China
【Abstract】 Objective To investigate the efficiency and safety of combined therapy of ozagrel added to aspirin and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome.
Methods Twenty patients with acute coronary syndrome were randomized into two groups :the combined therapy group (n=10) treated with ozagrel added to aspirin and clopidogrel，and the conventional therapy group (n=10) treated with aspirin and clopidogrel.Compared the control of angina and electrocardiogram and activity of platelet in two groups before and after taking medicine.Results There were no significant differences in two groups for clinical excellence rate and clinical utility rate and rate of utility of electrocardiogram，but there was a descending trend for rate of utility of electrocardiogram.Two days after taking medicine，the markers of activity of platelet (CD63 and CD62P and TSD) descended significantly than those before taking medicine (P<0.05).The markers seven days after taking medicine descended more significantly than those two days after taking medicine (P<0.01).These markers in the combined therapy group were lower than those in the conventional therapy group seven days after taking medicine (P<0.05).There were no haemorrhage and major adverse cardiac events during admission and follow-up for two groups.Conclusion Ozagrel added to aspirin and clopidogrel can inhibit the activity of platelet more significantly without increase of haemorrhage，so it is efficient and safe to combined therapy of ozagrel added to aspirin and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome.Further studies are needed to confirm these findings.
【Key words】 ozagrel;acute coronary syndrome;activity of platelet;efficiency;safety
急性冠脉综合征（ACS）常由于动脉粥样硬化斑块破裂、血小板黏附聚集和凝血因子激活进而形成血栓，引起冠状动脉非完全或完全闭塞所致［1］。血小板在ACS的发生和发展过程中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗具有十分重要的临床意义。阿司匹林可以抑制血栓素A2（TXA2）的合成，已被广泛应用于抗血小板的治疗，氯吡格雷是ADP受体拮抗剂，为新一代抗血小板药物，具有较阿司匹林更强的抗血小板作用。目前阿司匹林合用氯吡格雷的疗效受到广泛肯定，被认为是抗血小板治疗的最佳方案［2］。
目前国产药物奥扎格雷（ozagrel，商品名：晴尔）是TXA2合成酶抑制剂，可以抑制TXA2合成，并且可促进前列环素（PGI2）的生成，因而可以有效的抗血小板聚集，并且扩张血管、增加血流量。故在阿司匹林和氯吡格雷基础上加用奥扎格雷可否进一步改善ACS治疗效果值得研究。本文研究了我院2004年9～12月在阿司匹林和氯吡格雷基础上加用奥扎格雷的患者的情况，以探讨该方案治疗ACS的安全性、临床效果和对血小板活化状态的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2004年9～12月在我院住院的ACS患者20例，男12例，女8例；年龄41～71岁，平均52.4岁。入选标准：（1）胸痛持续30min以上；（2）18导联心电图中2个或2个以上相邻肢体导联抬高>1mm或胸导联>2mm；（3）CK-MB或cTnI高于正常值2倍以上，上述3个条件符合2个或2个以上。排除标准：（1）年龄>75岁；（2）出血性疾病史或有出血倾向者；（3）有严重心、肺、肝、肾功能不全等疾病，如严重心律不齐；（4）严重高血压，收缩压>200mmHg。包括ST段抬高急性心肌梗死10例，非ST段抬高急性心肌梗死4例，不稳定型心绞痛6例。
1.2 研究方法 20例患者随机分到联合治疗组（10例）和常规治疗组（10例）。常规治疗组患者口服拜阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d；联合治疗组患者口服拜阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d，并且应用奥扎格雷160mg加入250ml液体中静滴，1次/d，连用7天。两组患者均根据病情加用血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、他汀类药物等，有条件的患者均进行冠脉内介入治疗。
1.3 疗效判断标准 在两组治疗7天后按照1993年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》［3］进行疗效判断。
1.3.1 临床疗效判断标准 显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油消耗量减少80%以上；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油减少50%～80%；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少不到50%；加重：心绞痛发作次数、程度及持续时间增加，硝酸甘油消耗量增加。
1.3.2 心电图疗效判断标准 显效：静息心电图恢复正常；有效：相关导联降低的ST段于治疗后回升0.15mV，但未正常或主要导联T波变浅达50%或T波由平坦转为直立；无效：静息心电图与治疗前基本相同。
1.4 安全性判断 （1）在用药前和用药7天后分别检测血、尿常规，肝、肾功能，凝血4项；（2）记录用药期间不良反应；（3）住院和1个月随访期间是否出现出血和严重不良心脏事件（严重不良心脏事件包括心源性死亡、再梗死、再次血运重建等）。
1.5 血小板活化功能检测 分别于用药前、用药后2天、用药后7天抽空腹血2ml，应用流式细胞仪和单克隆抗体测定的血小板活化功能（CD63、CD62P、TSD）。
1.6 统计学方法 数值变量以均数±标准差（±s）表示，比较用成组双侧t检验；分类变量比较用Fisher精确概率法。P<0.05为差异具有显著性。
2 结果
2.1 两组基础临床特征 两组患者在年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟、血脂异常、冠心病家族史、梗死相关血管、梗死部位及介入治疗率等方面差异均无显著性（P>005）。
2.2 两组疗效比较 见表1。两组临床疗效比较，显效率和总有效率差异均无显著性（P=0.86，P=1.00）；心电图疗效总有效率差异无显著性（P=0.58），显效率差异亦无显著性，但有显著下降的趋势（P=0.07）。
2.3 两组血小板活化指标比较 见表2。
表1 两组疗效比较 （略）
表2 两组血小板活化指标比较 （略）
2.4 安全性判断 两组治疗前后血、尿常规，肝、肾功能，凝血4项均无改变，住院及随访1个月亦未发生出血和不良心脏事件。
3 讨论
当前国内外的研究发现，阿司匹林与氯吡格雷合用可以显著改善ACS患者预后，减少冠脉支架术后急性和亚急性血栓形成，降低主要不良心脏事件（MACE）和支架术后再狭窄发生率［2］。而单用TXA2合成酶抑制剂进行ACS患者抗血小板治疗的疗效并不肯定，存在争议［4］。但在阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷是否可进一步增强抗血小板作用，改善ACS患者预后，以及是否存在着增加出血等不良事件的可能等问题，尚无定论，构成本研究目的。
本研究中，治疗后2天与治疗前比较，治疗后7天与治疗后2天比较，无论联合治疗组还是常规治疗组，血小板活化指标（CD63、CD62P、TSD）均显著下降，证明阿司匹林与氯吡格雷及阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷均能显著抑制血小板的活化，并且治疗后7天联合治疗组和常规治疗组比较，CD62P和TSD均有更显著的下降。这一结果提示，在阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷可能会进一步抑制血小板活化功能。但临床疗效和心电图疗效及随访期间主要不良心脏事件在两组差异均无显著性，仅心电图疗效显效率有明显的下降趋势，这可能与样本偏小和随访时间短有关。本研究联合治疗组用药期间未见不良反应及对肝、肾功能的损伤，且住院和随访期间均未见出血和主要不良心脏事件增加，证明在阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷是安全的。
由于本研究样本偏小，随访时间短，故结论的推广有其局限性，在阿司匹林与氯吡格雷基础上加用奥扎格雷治疗ACS的效果有待进一步大规模的研究证实。
【参考文献】
1 Naghavi M，Libby P，Falk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient.A call for new definitions and risk assessment strategies:part Ⅰ and part Ⅱ.Circulation，2003，108：1664-1778.
2 Antman EM，Anbe DT，Armstrong PW，et al.ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction.Circulation，2004，110：e82-e292.
3 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（第一辑），1993，41-44.
4 陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学，第3版.北京：人民卫生出版社，2002，743-744.
作者单位： 250012 山东济南，山东大学齐鲁医院急诊科（△心内科）
(编辑：苜 紫)