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【摘要】 目的 了解重型病毒性肝炎（简称重肝）患者并发医院深部真菌感染（SFI）及相关因素。方法 对2001年1月～2005年4月住院重肝患者并发SFI进行前瞻性研究。结果 18例重肝并发SFI患者平均年龄（35±24.5）岁，男11例，女7例。主要感染部位为呼吸道占61.1%，消化道占22.2%，腹腔占16.7%。白色念珠菌为主要感染真菌，占44.4%。其感染因素主要为使用广谱抗生素和激素，白细胞减少，疾病严重程度，侵袭性诊疗操作。现有的抗真菌药物难以根除重肝并发的SFI。病死率高达83.33%。多变量分析发现白细胞减少，感染播散和疾病严重程度是影响预后的因素。结论 警惕重肝并发SFI的相关因素和影响预后的因素对于综合预防重肝并发SFI，及早诊断，及时治疗，改善预后，提高生存质量具有重要的临床意义。
【关键词】 重型肝炎；真菌；感染；危险因素
Clinical study on the severe hepatitis with nosocomial fungal infections and risk factors
WANG Cheng-wen，WEI Ping，ZHANG Jin.
Yangzhong People’s Hospital，Yangzhong 212200，China
【Abstract】 Objective To study the nosocomial fungal infections in the patient with severe hepatitis and approach of risk factor.Methods All 18 severe hepatitis of fungal infections inpatients was diagnosed were studied prospectively.Results We identified 18 cases of fungal infections，the mean age of patients was (35±24.5) years；male：11 cases.Infection of respiratory tract accounted for 61.1%，infection rate in intestinal tract，abdominal cavity were 22.2%，16.7%，respectively.Infection of candida albicans accounted for 44.4%.Risk factors for fungal infection and predictors of mortality were investigated.Use of broad-spectrum antibiotic and corticosteroids，neutropenia，disease severity，improper medical manipulations as significant risk factors for fungal infection.The available antifungal chemotherapy is often unable to eradicate the infection in these patients.83.33% of patients died of fungal infections.In multivariate analysis，being neutropenic，disseminated disease and severity were independent prognostic factors.Conclusion Identification of risk factors and predictors of a poor outcome in patients with severe hepatitis with fungal infections have important implications in prophylaxis of fungal infection，early diagnosis and appropriate therapy of these patients.
【Key words】 severe hepatitis；fungal；infection；risk factors
随着近年来在肝病诊疗中，导管介入技术、肝移植技术、免疫抑制剂、广谱抗生素以及各种诊疗操作的应用，导致晚期肝病并发医院深部真菌感染（SFI）明显增加［1～4］，治疗难度加大，住院时间延长，病死率增高。因此，了解重型病毒性肝炎（简称重肝）并发SFI的病原菌、诱发因素、临床特点，探讨早诊断及有效治疗方法，是目前临床工作中急需解决的课题。本文对18例重肝并发SFI及其相关因素等进行了深入研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究组：为2001年1月～2004年4月住院重肝并发医院真菌感染患者18例，其中男11例，女7例，平均年龄（35.0±24.5）岁，平均住院天数（28±16.5）天。临床诊断为亚急性重肝3例，慢性重肝15例。对照组：为同期住院无真菌感染的重肝患者18例，其中男10例，女8例，平均年龄（40.5±14.7）岁，临床诊断为亚急性重肝4例；慢性重肝14例，各因素与研究组比较经统计学分析具有可比性。
1.2 诊断标准 符合2000年（西安）全国肝病会议《病毒性肝炎防治方案》中重肝诊断标准［5］。医院真菌感染诊断参照美国疾病控制中心（CDC）诊断标准，同一种标本（如血、尿、痰、粪等）连续2次涂片查到或培养出同一种真菌，结合临床表现确定诊断。
1.3 方法 记录重肝患者的年龄，性别，住院时间，感染期限，外周血白细胞数量，腹腔穿刺、导管介入、胃镜检查次数，应用抗生素、激素和抗真菌治疗情况，症状体征的变化。疾病严重程度采用APACHE Ⅲ Score［6］。按下列标准评定真菌感染的相关因素：真菌感染前3周使用广谱抗生素；前30日累计使用激素相当于强的松>100mg；前60日接受腹腔穿刺、胃镜或介入等侵袭性诊疗操作；前15天合并感染，血白细胞减少（嗜中性粒细胞<1200mm3）。
1.4 真菌培养及其药物敏感实验 真菌培养采用沙保罗培养基，温度35℃，时间24h。真菌鉴定用VITEK全自动微生物分析仪，真菌药敏试验用微量稀释法测定最低抑菌浓度。
1.5 统计学方法 χ2检验、t检验和多因素回归分析。
2 结果
2.1 医院真菌感染部位分布及其构成比 见表1。其中2个部位（呼吸道并泌尿道、胃肠道并呼吸道、腹腔并泌尿道或呼吸道）同时感染有15例，3个部位同时感染有7例。
表1 医院真菌感染部位分布及其构成比 略
2.2 真菌感染的菌种分类及其药敏实验 本组患者用真菌培养共分离获得真菌18株，主要感染菌为白色念珠菌44.4%，白假丝酵母菌27.8%，见表2、3。
表2 真菌感染的菌种种类及其构成比 略
表3 7种抗真菌药物对18株真菌的药物敏感实验结果 （略）
2.3 医院真菌感染临床资料 肠道感染以腹痛、腹泻为主。腹腔感染与原发性腹膜炎症状相似，但多数病例腹膜刺激征不典型，腹部柔韧感突出。真菌性肺炎均发热，甚至高热不退、咳嗽、咳痰，X线胸片为典型棉花团样阴影，部分呈间质性肺炎样改变。抗真菌治疗：8例患者接受酮康唑200mg口服，每日2次，配伍大蒜素400mg口服，每日3次，疗程6～48天，平均14.5天。11例患者接受氟康唑200mg口服或静脉滴注每日1～2次；对腹腔感染的患者同时隔日腹腔内注射氟康唑200mg，疗程7～40天，平均15天。
2.4 医院真菌感染相关因素分析 见表4。
表4 医院真菌感染相关因素比较表 （略）
真菌感染前94.4%的患者接受2种以上广谱抗生素防治细菌感染，多为头孢类、喹诺酮类、甲硝唑、派拉西林等，平均2种，最多应用4种。
2.5 临床转归 研究组和对照组临床基本治愈的患者分别为1例（5.6%）、2例（11.1%），好转者分别为2例（11.1%）、12例（66.7%），恶化者（包括自动出院）分别为5例（27.8%）、2例（11.1%），死亡分别为10例（55.6%）、2例（11.1%）。随访真菌感染治疗后病情恶化自动出院的5例患者均在出院1个月内死亡。两组治疗无效的病例（含恶化和死亡）比较差异有非常显著性（χ2=13.11，P<0.001）。
经多因素回归分析死亡危险因素依次为血白细胞减少、感染性播散和疾病严重程度。
3 讨论
近年来医院真菌感染的发病率明显增加，尤其是免疫功能低下的患者，是重要的医院感染问题［1～4］。
重肝并发SFI已有多篇报道，但大多病例数少（11～67例）或材料局限或结果差异较大［7～9］。该文研究18例重肝真菌感染患者综合分析发现真菌感染部位以呼吸道、胃肠道、腹腔为主，分别占61.1%、22.2%、16.7%；感染菌种以白色念珠菌为主，占44.4%，与报道相符［8，9］。应用广谱抗生素和激素、血白细胞减少、疾病严重程度、侵入性诊疗操作是重肝并发SFI的密切相关因素。死亡率为83.3%（含病情恶化出院后短期死亡病例），其血白细胞减少、感染播散和疾病严重程度是影响患者死亡的危险因素。
重肝并发SFI临床表现多不典型，易与肝病症状相混淆，早期诊断比较困难，致使抗真菌治疗较晚，SFI多已扩散，增加了治疗难度。我们体会到对持续性发热，白细胞减少的重肝患者，应用抗生素3～5天无效者；或在广谱抗生素控制细菌感染期间再次出现畏寒、发热、全身症状加重者；或治疗腹腔感染症状缓解72h以上，体温降低又上升，症状加重者；或不明原因长期低热者，甚至对于部分体温不高，白细胞减少，病情急转恶化的患者均应常规做真菌检查，以便及早确诊，及时给予抗真菌治疗，有利于改善患者的预后。
因重肝患者一般情况差，住院时间长，并发症多，机体消耗大，抵抗力和免疫力极度低下，条件致病真菌乘机繁殖形成感染灶，并侵袭周围组织或向他处扩散，易并发SFI，且基础病情越重越易并发SFI。所以临床上除积极抗真菌治疗外，应积极治疗原发病，注重患者整体状况对预后的影响，及时给予全身营养支持、输血、血浆、白蛋白、氨基酸，免疫调节治疗，并注意维持肠道正常菌群。
有文献报道氟康唑有很好的抗真菌作用［5］。但该研究对11例重肝患者应用氟康唑，疗效不是很满意。提示氟康唑很难根除重肝并发的SFI，一旦发生SFI，预后凶险，属临床终末期感染，病死率高。这与文献报道的严重免疫抑制患者的SFI应用现有的为数不多的抗真菌药物很难根除真菌感染相一致［3］。因此，对易感者应积极采取预防措施，加强消毒隔离，严格无菌操作技术，合理应用抗生素，慎用激素，防止肠道菌群失调。并期望更有效的抗真菌新药。
利用现代分子生物学技术对机体多部位的感染真菌进行同源性分析，有利于判断SFI的感染源位和播散途径，指导制定科学完善的防治策略和措施。
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基金项目：扬中市科技局科研基金项目（编号：200128）
作者单位： 212200 江苏扬中，扬中市人民医院
(编辑：李建伟)