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【摘要】 卟啉类化合物是一类四吡咯化合物，能在肿瘤组织中特异性的聚集，且潴留时间较正常组织明显延长，因其特有的理化性质，卟啉类化合物可有效应用于临床肿瘤学中：（1）作为光敏剂在光动力学治疗肿瘤中的机制原理、发展及临床应用；（2）作为放射增敏剂在肿瘤放射治疗中的发展情况、作用机制及临床应用；（3）卟啉化合物在肿瘤诊断技术中应用；（4）在肿瘤核素显像中的应用。
【关键词】 卟啉类；肿瘤；光化学疗法；辐射增敏药
【Abstract】 Porphyrin derivates is one kind of tetrapyrrol chemical compound，which can aggregate specifically in tumor tissue and retain longer than in normal ones.For its special physicochemical character，porphyrin derivates is widely used to clinical oncology.（1）The mechanism，application and development to be as photosensitive drug in photodynamic therapy.（2）To be as radiosensitizer agent in radiotherapy of tumor.（3）Porphrin derivates can also be used in diagnosis of tumor .（4）Porphyrin derivates applies to radionuclide therapy of tumor.
【Key words】 porphyrin derivates；tumor；photodynamic therapy；radiosensitization
卟啉是由四个吡咯环缩回而成的环状化合物，除少数厌氧微生物外，卟啉几乎存在于生物界的一切细胞中。血中卟啉的含量可能与肿瘤有关，肿瘤组织中过氧化氢酶和细胞色素C大大降低，癌细胞失去了合成卟啉的能力，肿瘤组织中几乎完全不存在卟啉，注射给患者的血卟啉类衍生物（hematoporphyrin derivative，HPD）能很快被肿瘤组织摄取［1］。
此外用小鼠实验研究卟啉类化合物的生物学特性：给小鼠静脉注射血卟啉衍生物3h后，用同位素标记法测量体内分布，随着时间的推移，不同组织中的含量比率也发生了变化。注药后24h，正常组织的实质细胞内的血卟啉衍生物大都已经消失，只有网状内皮系统细胞及结缔组织中仍有一部分卟啉保留。肾、肝、脾等组织含量24h内无变化，但肿瘤组织细胞则将卟啉衍生物潴留长达7天之久［2］。
人血清中的卟啉衍生物的激发光谱的峰值波长为405nm，发射荧光光谱峰值的波长是630nm及690nm，630nm的荧光比690nm的强。其中405nm的波长是最佳诊断光波，630nm波长为最佳治疗的光波，其四吡咯大环吸收600~800nm红光［3］。
卟啉类化合物能迅速被肿瘤组织摄取及其生物含量在正常组织和肿瘤组织中潴留的时间长短的典型差异，加上它特殊的理化性质为其在临床肿瘤学的光动力治疗、放射增敏及肿瘤荧光定位诊断等中的运用提供了有利条件。
1 光动力治疗
光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）是近年来发展迅速的一项肿瘤治疗新技术。从20世纪30～40年代发现粗品血卟啉在新组织中的动态浓集，60年代观察到HPD对肿瘤的光动力损伤作用，并于70年代成功完成了HPD光动力治疗的动物实验和临床过渡。80年代初步阐明了HPD的化学组成和肿瘤光生物活性成分，与此同时国外研制出光敏素Ⅱ（Photofrin Ⅱ）［4］，我国成功合成相当于HPD和光敏素Ⅱ的9种组成不同的HPD（血卟啉钠）混合制剂［5~7］，并自主开发出新型卟啉光敏剂癌卟啉（PSD-007）［8］。到现在尽管已经研究了上千种不同类型的光敏剂，但目前临床通用的光敏剂仍然是卟啉类化合物，在国外还是60年代研制的HPD和80年代研制的光敏素Ⅱ。
1.1 卟啉类化合物用于PDT的基本原理 因特异的亲和作用潴留于肿瘤细胞中的卟啉化合物，经特定波长的光照射，在生物组织中氧的参与下，吸收光子后被激发，再将能量传递给基态氧分子，使之激发成活泼的单态氧和（或）自由基，破坏组织和细胞中的多种生物分子。
1.2 卟啉类化合物用于PDT治疗肿瘤的作用机制 PDT中卟啉类化合物治疗肿瘤的机制很复杂，根据目前的报道大致是如下几种因素共同作用的结果：（1）光动力效应对肿瘤细胞的直接损伤作用。美国的Kessel等［9，10］研究指出卟啉类化合物作为光敏剂定位的最初位置对PDT的最终疗效起决定性作用。Photofrin定位于亚细胞膜，将抗凋亡的Bcl-2作为光损伤的作用靶，引起细胞迅速凋亡，另有些定位于细胞溶酶体，则引起较慢的凋亡反应［11，12］。（2）破坏肿瘤内的微血管引起肿瘤细胞缺氧。荷兰的Triesscheijn等［13］报道m-THPC-PDT的治疗效果很大程度上取决于血管损伤程度，而与肿瘤内光敏剂的摄取量关系较小；美国Hasan提出微血管是PDT的重要作用靶点［14］。（3）其治疗效应也与炎症及局部和全身的免疫反应有关［15］。
1.3 卟啉－PDT治疗的临床运用 卟啉－PDT问世之初，临床应用限于治疗体表肿瘤，20世纪80年代初随着激光、光导纤维及内镜技术等的迅速发展，PDT治疗技术与之密切结合后，适应证范围相应地扩大了。除了皮肤外生性肿瘤外，眼、鼻腔、口腔等腔道内的肿瘤，以及能经纤维内镜达到的腔道，如呼吸道、泌尿道等部位的恶性肿瘤都具有不同程度的疗效。近年来PDT的临床应用更扩大到了肝癌、胰腺癌、胆管癌，胸腔、腹腔的肿瘤广泛种植与播散等高难度的肿瘤治疗中。
1.3.1 肺癌 卟啉－PDT治疗早期中心型肺癌，已是可供选择的常规手段，日本东京医科大学Okunaka［16］等20多年治疗肺癌所得总结：患者145例198处病变，总的完全反应率占病变的86.4%。以往文献多强调卟啉PDT只适于治疗中心型非小细胞肺癌，但近年来日本Okunaka等报道PDT治疗周围型肺癌10例，7例获得PR。除2例发生气胸外无严重并发症。对于进展期的肺癌，PDT可以起到很好的姑息作用，并使个别不能手术切除的病变变为可以切除，或使肿瘤变小而缩小了切除范围。该研究组又选择了32例肺癌病例，经PDT治疗后再做手术以缩小手术范围或提高手术率，32例中27例获得成功［17］。
1.3.2 食管癌 食管癌是卟啉-PDT治疗的一个重要内容，我国学者哈献文、金懋林等用HPD-PDT治疗食管癌，早期食管癌可获得根治，中、晚期可解除或缓解梗阻，提高生存质量［18］。意大利Corti［19］采用Photofrin-PDT治疗早期食管癌73例，治疗CR病例的中位生存期为50个月，明显优于反应差的病例。俄罗斯Stranadko等［20］采用Photoheme（HPD制剂）治疗进展期食管癌，解除梗阻也很明显。
1.3.3 卟啉-PDT治疗也可运用于胃癌 日本Mimura等［21］用PhotofrinⅡ治疗早期胃癌27例，对其中24例随访得出总的反应率达到了100％，其中CR为88%。
1.3.4 膀胱癌 膀胱癌有明显的多中心发生的特点，一般常规电凝手术2年复发率高达60%~70%。我国学者许秉责［19］等静脉注射或膀胱内灌注HPD后行光纤经膀胱镜进行全膀胱照射，可杀灭普通白光膀胱镜下难以发现的微小瘤或不典型增生的病灶。从而将年复发率降至20%以下。
1.3.5 肝癌 我国学者杨栋等［22］首创在B超引导下经皮穿刺导入多根光纤，插入肝癌组织且行组织间照射，多数病例肿瘤明显缩小，个别原来不能手术者得以切除。
1.3.6 胆管癌 早期诊断困难，确诊往往已是晚期，临床治疗困难。韩国Shim［23］对22例胆管癌病人行经皮胆管镜腔内PDT照光，无一例30天内死亡，平均存活时间达（558±178.8）天，显示肿瘤的厚度减少，范围缩小，获得良好的治疗效果。
1.3.7 恶性间皮瘤 晚期肿瘤的胸腔或腹腔广泛种植和播散，难度很大，美国费城Friedberg等［24］报道一项临床Ⅱ期研究，采用Ｐhotofrin－ＰＤＴ辅助治疗非小细胞肺癌的胸膜侵犯病人22例，对病变获得有效的局部控制，中数生存期为21.7个月，较一般治疗的8~9个月有明显提高。美国宾夕法尼亚大学Metz等［25］一项临床Ⅱ期研究：腹腔手术切除肿瘤体以后以Photofrin-PDT广泛照射腹膜表面，<5mm的肿瘤播散病变，治疗71例，随访6个月以上的67例中9例获得CR。
1.3.8 脑肿瘤 往往边界不清，手术切净难度很大。奥地利Kostron［26］总结原发或继发脑肿瘤手术切除肿瘤后行PDT治疗的310例患者，可明显提高中数生存期，且安全、病人易接受，可作为脑肿瘤治疗中的有效补充手段，提高疗效和手术切除的彻底性。
1.3.9 其他 除上述文献报道外，卟啉－PDT治疗还可有效应用于皮肤癌、口腔癌、鼻腔癌、宫颈癌、前列腺癌等。总之在适应证方面，文献报道大多数肿瘤都对卟啉－PDT有反应，早期肿瘤能治愈，对进展期肿瘤有很好的姑息作用。晚期肿瘤其他治疗手段无法控制及年老体弱不宜手术者，可使症状改善，能够有效地解除腔道梗阻，治疗创伤轻，一般不会产生严重的并发症，是一种较好的肿瘤治疗手段。
1.4 卟啉－PDT的前景 随着光动力疗法（PDT）的广泛应用，也暴露了上述复杂的卟啉制剂的局限性。它们均为混合卟啉制剂，限制了作用机制的研究，对其转化为法定新药带来了困难。且其光敏反应的副作用逐渐表现出来，需研制其他无光毒作用或皮肤过敏反应小的光敏剂，此外由于其组成成分具有与血卟啉相同的基本分子骨架，它们在红光区低吸收和由此造成对光动力反应深度的限制。因此近年来光动力治癌新药研究的重点转向了在红光区具有高吸收度的单体化合物。利用原卟啉3，8－位上2个乙烯基与丁炔二酸甲酯（DMAD）经Diels-Alder反应得到环己二烯加成物，进一步处理得到二氢卟吩型的苯卟啉衍生物（Bezoporphyrin Derivative，BpD）。实验结果表明，8种苯并卟啉衍生物的光敏化力均高于HpD。研究最多的是苯并卟啉单酸环A（Bezoporphyrin monoacid ring A，BpD-MA）最佳吸收波长在688～689nm，对肿瘤细胞和病毒有很强的光灭活作用。其对体外培养的人肺癌细胞A549的光灭活作用比HpD约高10倍［26，27］。对皮肤光毒反应的研究发现，鼠静脉注射BpD－MA 0.5~1mg/kg后60min，可继续耐受长达90min 160J/cm2宽带红光（560~900nm）辐照而不产生皮肤光毒反应。目前BpD－MA已进入Ⅱ期临床试验。据报道22例皮肤癌患者经BpD－MA治疗后，64个病灶达到CR和PR的占74％。治疗效果与药物及光剂量成正比［28，29］。在基底细胞癌的光动力治疗中，在一定的药物和光剂量下，100％受治者达到了CR［30］。鉴于混合卟啉制剂光敏剂Ⅱ和PsD-007D 的主要光生物活性成分均为带醚键的血卟啉衍生物，近年来国内许德余等［31］设计合成了一系列血卟啉醚类化合物。测定它们对体外培养的人癌细胞的光灭活作用，结果大多数血卟啉醚化合物对人癌细胞的光灭活作用均明显高于混合卟啉制剂。如PsD-007D的主要肿瘤光动力活性成分的血卟啉3－或8－单甲醚（HMME）在非细胞体系内的光敏化力和肿瘤光生物活性均较强，并能迅速从体内清除而大大降低了对正常组织的光毒反应，这些特点在临床研究中得到了初步的确定。
2 放射增敏
目前70%左右的肿瘤都采取了放射疗法，但许多肿瘤对射线的敏感性不高，即使接近高剂量照射后仍不能得到满意的效果。在尚无治疗肿瘤特效药物的情况下研制高效的放射增敏剂将有助于提高肿瘤的治愈率。但进展不够理想，目前常用的放射增敏剂如Nitromidazde等的肿瘤选择性和特异性都较低，对机体也有一定的毒性作用。近年来研究将卟啉类化合物（如：Photofrin等）用于放射增敏，获得了很有意义的进展。
2.1 卟啉类化合物放射增敏原理 卟啉-PDT治疗中多采用激光照射，因激光在肿瘤组织中穿透力受限，作用较表浅，对附近转移灶或激光照射不到的部位的肿瘤无能为力。研究表明，放射线照射亦可以激发卟啉类化合物产生单线态氧，杀伤肿瘤，其机制不很清楚，大致如下：（1）已知X线与水作用可生成强细胞毒性的分子——羟自由基。卟啉类化合物可能与羟自由基起作用，从而增强放疗破坏肿瘤细胞的作用，或是卟啉类化合物受到一定剂量的放射线照射后也可增加羟自由基的浓度，增强其破坏细胞的作用。（2）在放疗中，电离辐射引起细胞亚致死性损伤，可能转化为致死性的损伤也可能得到修复。卟啉类化合物加放射线照射可能阻碍细胞的修复机制，从而增强疗效。（3）有研究表明卟啉类化合物中的Photofrin，它其中的某些寡聚成分在生物环境中能强烈聚合，形成类似于假微粒（pseudomicellar）结构，这些寡聚体因较强的疏水性而较易在肿瘤细胞内积聚，有助于提高放疗的效果［32］。
2.2 发展情况及临床应用 1955年Schwartz就发现卟啉化合物的放射增敏作用，可提高肿瘤的局部控制。20世纪60年代Kotron等报道，大胶质瘤经行HPD放疗后，与对照组相比较，肿瘤生长减慢40%。近年来对卟啉类化合物Photofrin和Gadolinium Texaphyrin（GD-Tex，XayrrinTM）研究较多并获得新的进展。Texaphyrin是一类金属配位的卟啉类化合物，其有光增敏和放射增敏作用。据文献报道给药GD-Tex后2~6h放疗，检测细胞生长曲线、肿瘤最大体积及肿瘤再生长到原体积的时间，表明疗效优于单独放疗，人体对其耐受性甚好，对肿瘤的效力强［32］。PhotofrinⅡ在一项动物实验中，裸鼠皮下接种人膀胱癌细胞形成肿瘤后Photofrin放疗，结果显示：Photofrin放疗组肿瘤生长明显减慢，肿瘤倍增时间为10.9天，空白对照组的肿瘤倍增时间为6.2天，而单纯用Photofrin或单纯用放疗的肿瘤生长几乎不受影响［33］。提示Photofrin有明显的放射增敏效应。另一项初步的临床研究2例患者，前1例为不能进行手术切除的膀胱癌，另1例为复发膀胱癌也被泌尿外科判定为不能手术切除。经首次Photofrin放疗后1例肿瘤体积缩小了40%，改为可完全切除；另1例缩小了35%，改为可切除。证明在适当条件下，即使高度放射抗拒的肿瘤如膀胱癌，使用Photofrin作为放射增敏剂也有疗效［34］。将卟啉类化合物应用于放射增敏，与其他类型放射增敏剂相比有其独特的优势：（1）对肿瘤有一定的特异性和选择性，减少对非肿瘤组织的损伤，提高对肿瘤组织的作用效果。（2）Photofrin可以兼顾光动力学治疗和放疗，起到很好的协同杀伤作用疗效更佳，可减少复发，且放射线剂量明显低于普通单独放疗剂量。（3）卟啉类化合物作为放射增敏剂对人体毒性低微，副反应轻。尤其Td-Tex无光敏作用，不出现光过敏反应。而Photofrin的皮肤光毒作用可用避光来解决。（4）体内外研究均发现Photofrin对缺氧的肿瘤组织有放射增敏作用，而缺氧是某些放疗失败的重要原因。（5）Photofrin已获得FDA批准临床应用，不必再做长时间和昂贵的毒理研究。对于今后发展方向有学者提出将Photofrin与钆或某些锰化物如Mn-DPDP等已知放射反差的增强剂结合应用，可能将诊断和治疗结合起来；建议利用卟啉放射增敏剂对肿瘤的特异性和选择性，同时将Tirapazarnine等物质以增强缺氧细胞的敏感性；或同时用RSB增强肿瘤细胞的氧合作用以增强对肿瘤的控制效果。
3 肿瘤诊断
3.1 肿瘤荧光诊断
3.1.1 荧光诊断的原理 物质分子被激光激发后，一部分处于激发态的分子在下降到基态的过程中，以光子形式释放出它所吸收的能量的过程，即可以得到其特有的荧光发射光谱癌组织与正常组织在某些物质含量上有差异，在受到适当波长的激光激发后，它们的荧光发射光谱就会存在差异，从而可根据荧光光谱形态和强度的不同来区分正常组织与癌组织，此即激光诱发荧光诊断肿瘤的基础。肿瘤组织能选择性地较多吸收光敏剂如卟啉类化合物并潴留，而正常组织对卟啉类化合物吸收较少且排泄较快，故在一定时间内，肿瘤组织中卟啉类化合物的浓度高于周围正常组织；卟啉类化合物被特定波长的激光激发后，能产生有一定波长的特征性的红色荧光，其强度明显高于自体荧光，从而更容易区分正常组织与癌组织。
3.1.2 荧光诊断特点 利用荧光光谱技术可检测到肉眼无法观测的早期癌或癌前病变，具有无创、快速、客观、可记录、可重复等特点，有着重要的前景。与自体荧光相比，对加用卟啉类化合物产生的荧光进行诊断，更有荧光特性很明确，检测条件较易掌握等优点。卟啉荧光定位诊断需要外部光源照射诱导产生荧光，现在只能针对体表腔道周围组织病变，应用范围受限，对于腔道肿瘤还需借助内镜及光导纤维，对患者造成一定程度的创伤和痛苦。且采用卟啉类化合物之类的外源性光敏剂，增加了发生光毒副作用的机会，也加大了检测费用。
3.1.3 临床应用情况及前景 1924年Policard首先在实验中观察到了肿瘤组织的自体荧光。40年代末Figge等发现血卟啉（hematoporphyrin）可被淋巴结、肿瘤、胚胎或创伤组织摄取，当被紫外线照射后，能产生一种明亮的橘红色荧光。1955年Rasmussen-Taxdal等给10例恶性肿瘤患者静脉注射500～1000mg的血卟啉，发现8例患者肿瘤部位有荧光。60年代开始应用HPD对恶性肿瘤进行荧光定位诊断：如Lipson等先后报道了50例支气管肺癌和食管癌患者的诊断结果，80%以上得到确诊，并首次提出了荧光内镜检查法的概念。80年代改进和推广HPD肿瘤荧光定位诊断。如加滕治文等［35］用此法对35例肺癌患者进行诊断试验，受试者静脉注射2.5～5.0mg/kg的血卟啉衍生物（HPD）后48 h，用氪离子激光照射，结果在包括3例早期患者在内的33例患者的肺癌病灶上都看到了HPD的特征荧光。同一时期国外光敏素Ⅱ问世，国内合成相当于HPD和光敏素Ⅱ的HPD以及癌光啉（PsD-007）。上述药物均系复杂的混合卟啉制剂，由于肿瘤荧光定位诊断和光动力学治疗是建立在完全不同的基础之上，80年代后期开始长期形成的同种药物兼具诊断和治疗两种功能的概念，已转变为研究和发展独立的肿瘤荧光定位诊断剂和光动力学治疗药物。目前国外研究比较多的有氨基酮戊酸、酞菁类、苯并卟啉衍生物等。其中氨基酮戊酸研究很多，前景比较看好。它是利用原卟啉生物合成的原理，将原卟啉生物合成前体5－氨基乙酰基丙酸（5－Aminolevulinic acid，ALA）用于肿瘤荧光定位诊断。其基础是外源性ALA进入细胞体系后可导致原卟啉生成增加，后者在细胞中蓄积并缓慢转变成血红蛋白。德国Daniltchenko等对115例疑为浅表膀胱癌患者，随机分别行标准法经尿道切除术和ALA－荧光检测辅助法尿道切除术。在5年的随访中：首次复发的中位时间为标准法5个月，ALA－荧光检测辅助法12个月；无复发者标准法和ALA－荧光检测辅助法分别是25％和41％。得出应用ALA－荧光检测可提高肿瘤检出率，减小数年的复发率，并减少浅表膀胱癌死亡率［36］。Loning等在经腹腔镜检出卵巢癌患者的可疑腹膜转移灶中应用ALA－荧光检测，同时取组织活检对比。29例患者中ALA－荧光检测出12个有腹膜转移灶，通过组织学及细胞学上确定为13个，其阳性率达92％［37］。我国的曹勇等在对15例脑恶性胶质瘤患者手术中运用卟啉荧光诊断，并在其指导下切除肿瘤组织。术后与病理诊断比较荧光诊断的敏感率90.6％，特异率96.8％，准确率94.3％。15例患者无手术死亡［38］。俄罗斯Belyaeva等采用ALA－荧光光谱检测51例卵巢癌、子宫癌、外阴癌病人，发现子宫内膜、输卵管黏膜、子宫内膜息肉的荧光系数较高，此法对于检测卵巢癌和微小转移癌有重要意义，认为ALA－荧光可有助于区别非特异性的病变和发现隐匿的微小病变［19］。各项研究都提示ALA－诱导荧光诊断肿瘤能在内镜下发现和定位支气管、食管、胃、膀胱等器官的早期癌或癌前病变，为手术中判断肿瘤浸润边界、提示手术切除范围、为随访病人追踪肿瘤复发或残留等工作提供了有利的支持。另国内已经研究的血卟啉单甲醚（HMME）及酞菁类，均有选择性肿瘤组织吸收浓度高、成分单一、光敏化作用强及避光时间短等优点［31，39］。但总的看来，关于肿瘤荧光光谱诊断的研究仍处于实验与初步临床研究阶段，尚难广泛应用于临床实际工作。
3.2 肿瘤磷光成像检测 磷光成像是根据分子氧是磷光的有效猝灭剂，氧猝灭对磷光强度的影响，通过测定结合到蛋白质上金属卟啉的磷光进行光学测氧的技术，已用于活体或离体组织氧水平测定。钯、铂等金属卟啉配合物具有较强的室温磷光，研究发现四苯基卟吩及其取代卟啉于钯、铂的配合物可以作为优良的磷光探针，运用于磷光成像技术检测肿瘤细胞中。但人体体内氧压存在一定的变化，因此磷光成像过程中由于存在体内氧压值变化而易引起背景干扰［40］。
3.3 肿瘤核素显像 肿瘤核素显像对肿瘤的无创伤诊断，可用于了解肿瘤组织中卟啉化合物的分布和预测卟啉－PDT和卟啉放疗疗效以及核素治疗具有重要意义。卟啉化合物可以用3H、14C、125I或131I标记，也可以结合金属类放射性核素，如57CO，64Cu，65Zn，99mTc，111In和67Ga。研究显示，核素标记的卟啉化合物能在肿瘤组织特异性的聚积和残留，临床应用前景良好［41］。以99mTc标记的T4CPP（4羧基甲氧基苯基）卟啉为例，静脉注射99mTc－T4CPP后5h。大鼠肿瘤显示清晰，肿瘤、骨骼肌、心脏、肝脏、肾脏的摄取百分率分别为2.10％、0.51％、0.83％、6.70％和16.18％，肿瘤与肌肉摄取比值达4.11［42］。然而目前研究尚未进入临床，主要原因是还没有一种核素标记卟啉化合物具有良好的组织分布特性，新的核素标记卟啉化合物（尤其是99mTc标记物）值得进一步开发和研究。
【参考文献】
1 王世真，汪桂江，党永红，等.分子核医学.北京：北京协和医科大学出版社，2004，469-481.
2 许德余.光动力学疗法.北京：中国医药科技出版社，1996，1-22.
3 AMR Fisher，AL Murphee，Gomer CJ.Clinical and preclinical photodynamic therapy.Review Series Article.Lasers Surg Med，1995，17：2-31.
4 Adreoni A，Cubeddu R.Porphyrin in tumor phototherapy.New York：Plenum Press，1984，23-36.
5 北京制药工业研究所.癌卟啉（HpD）专辑.北京：北京医药工业，1983，3-32，40-63.
6 刘永隆，朱路州，吴鹏，等.血卟啉衍生物及其有效组分的色谱分析.药学学报，1984，19：706-709.
7 刘永隆，朱路州，吴鹏，等.血卟啉衍生物的分离和鉴定.药学学报，1984，19：547-549.
8 许德余，殷祥生，陈文晖，等.肿瘤光化学诊治新药癌光啉（PsD-007）的研究.中国医药工业杂志，1989，20：440-446.
9 Herman MA，Fromm D，Kessel D，et al.Tumor blood-flow changes following protoporphyrin IX-based photodynamic therapy in mice and humans.J Photochem Photobiol B，1999，52（1-3）：99-104.
10 Kessel D，Antolovich M，Smith KM.The role of the peripheral benzodiazepine receptor in the apoptotic response to photodynamic therapy.Photochem Photobiol，2001，74（2）：346-349.
11 Kessel D，Luo Y，Deng Y，et al.The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy.Photochem Photobiol，1997，65（3）：422-426.
12 Berg K，Selbo PK，Weyergang A，et al.Porphyrin-related photosensitizers for cancer imaging and therapeutic applications.J Microsc，2005，218（Pt 2）：133-147.
13 Triesscheijn M，Ruevekamp M，Aalders M，et al.Outcome of mTHPC mediated photodynamic therapy is primarily determined by the vascular response.Photochem Photobiol，2005，81（5）：1161-1167.
14 Chen B，Pogue BW，Hoopes PJ，et al.Combining vascular and cellular targeting regimens enhances the efficacy of photodynamic therapy.J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（4）：1216-1226.
15 Van Dujinhoven FH，Aalbers RL，Rovers JP，et al.The immunological consequences of photodynamic treatment of cancer，a literature review.Immunobiology，2003，207（2）：105-113.
16 Okunaka T，Kato H.Photodynamic therapy for lung cancer：state of the art and expanded indications.Nippon Geka Gakkai Zasshi，2002，103（2）：258-262.
17 Okunaka T，Kato H，Tsutsui H，et al.Photodynamic therapy for peripheral lung cancer.Lung Cancer，2004，43（1）：77-82.
18 陈祖林，唐建民.胃肠肿瘤与现代激光.北京：军事医学科学出版社，2000，21，63-64.
19 周传农.国外光动力学疗法进展.中国激光医学杂志，2003，12（4）：262-264.
20 Sokolov VV，Stranadko EF，Zharkova NN，et al.The photodynamic therapy of malignant tumors in basic sites with the preparations photohem and photosens （the results of 3 years of observations）.Vopr Onkol，1995，41（2）：134-138.
21 Mimura S，Ito Y，Nagayo T，et al.Cooperative clinical trial of photodynamic therapy with photofrin Ⅱ and excimer dye laser for early gastric cancer.Lasers Surg Med，1996，19（2）：168-172.
22 黄萍，杨栋，曾超英，等.光动力治疗肝癌远期疗效及影响因素探讨.中国激光医学杂志，2000，9（3）：146-149.
23 Shim CS，Cheon YK，Cha SW，et al.Prospective study of the effectiveness of percutaneous transhepatic photodynamic therapy for advanced bile duct cancer and the role of intraductal ultrasonography in response assessment.Endoscopy，2005，37（5）：425-433.
24 Friedberg JS，Mike R，Stevenson JP，et al.Phase Ⅱ trial of pleural photodynamic therapy and surgery for patients with non-small-cell lung cancer with pleural spread.J Clin Oncol，2004，22（11）：2192-2201.
25 Wilson JJ，Jones H，Metz J，et al.Patterns of recurrence in patients treated with photodynamic therapy for intraperitoneal carcinomatosis and sarcomatosis.Int J Oncol，2004，24（3）：711-717.
26 Kostron H，Obwegeser A，Jakober R，et al.Photodynamic therapy in neurosurgery：a review.J Photochem Photobiol B，1996，36（2）：157-168.
27 余建鑫，许德余.研究开发中的新型光动力治癌药物苯并卟啉衍生物单酸环A.中国激光医学杂志，1998，7：38-41.
28 Richter AM，Ashok KJ，Obochi M，et al.Activation of benzoporphyrin derivative in the circulation of mice without skin photosensitivity.J Photochem Photobiol，1994，59：350-365.
29 余建鑫，许德余.新型光动力敏化剂苯并卟啉衍生物的合成.中国医药工业杂志，1999，30：158-161.
30 许德余，陈文晖，张浩.光动力治癌新药血卟啉单甲醚（HMME）的研究.中国激光医学杂志，1993，2：1-4.
31 顾瑛，李俊亨，许德余，等.新型光敏剂—血卟啉单甲醚临床应用初步报道.中国激光医学杂志，1993，2：235.
32 Schaffer M，Ertl-Wagner B，Schaffer PM，et al.The application of photofrin Ⅱ as a sensitizing agent for ionizing radiation-a new approach in tumor therapy.Curr Med Chem，2005，12（10）：1209-1215.
33 Schaffer M，Schaffer PM，Corti L，et al.Photofrin as a specific radiosensitizing agent for tumors：studies in comparison to other porphyrins，in an experimental in vivo model.J Photochem Photobiol B，2002，66（3）：157-164.
34 Schaffer M，Schaffer PM，Vogesser M，et al.Application of Photofrin Ⅱ as a specific radiosensitising agent in patients with bladder cancer-a report of two cases.Photochem Photobiol Sci，2002，1（9）：686-689.
35 加滕治文，小中千守，小野寿太郎，他.色素レ—ザ—によゐ診断と治療.日本臨床外科，1982，37：517-522.
36 Daniltchenko DI，Riedle CR，Sach MD，et al.Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer：5-year results of a prospective randomized study.J Urol，2005，174（6）：2129-2133.
37 Loning M，Diddens H，Kupker W，et al.Laparoscopic fluorescence detection of ovarian carcinoma metastases using 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX.Cancer，2004，100（8）：1650-1656.
38 曹勇，张懋植，赵继宗，等.光动力诊断和荧光指导切除脑恶性胶质瘤15例.中华外科杂志，2005，43（5）：334-338.
39 陈普发，许德余.水溶性金属酞菁的合成.有机化学，1990，10：550-553.
40 Curt Med，Vicent M.Porphyrin-based sensitizers in the detection and treatment of cancer：recent progress.Chem AntiCancer Agents，2001，1：175-194.
41 Vicente MGH.Phorphyrin-based sensitizers in the detection and treatment of cancer：recent progress.Curr Med Chem，2001，1：175-194.
42 Chatteriee SR，Murugesan S，Kamat JP，et al.Photodyrnamtic effects induced by meso-tetrakis［4-（carboxymethyleneoxyl）phenyl］porphyrin using rat hepatic microsomes as model membranes.Archires Biochem Biophys，1997，339（1）：242-249.
作者单位： 200030 上海，上海交通大学附属胸科医院
（编辑：林剑雷）