抗乙型病毒性肝炎新药——阿德福韦酯

【摘要】  阿德福韦酯（ADV）是一种新型的核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，本文综述了2006年底ADV的一些基础和临床研究，表明ADV在ALT复常，HBV-DNA中位数水平较基线下降，HBV-DNA有效抑制，HBV-DNA阴转方面均疗效显著。不良反应相对较轻，耐药和变异株出现较少。

【关键词】  阿德福韦酯；乙型病毒性肝炎；药物评价

     阿德福韦酯（ADV）是一种新型的核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，该药首先由Gillead Science公司开发，2000年12月在我国进行临床试验，目前在我国使用已较广泛。阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA的复制，使HBV-DNA的滴度迅速降低；还能使病毒载体下降和CD4+ T淋巴细胞活性重建，治疗后能使机体免疫力增强。

    1  药理学特征

    1.1  化学结构［1，2］  阿德福韦酯化学名为：9-｛2-［双（新戊酰氧甲氧基）磷酯甲氧基］乙基｝腺嘌呤，分子式为C20 H32 N5 O8 P，分子量为501.48，其结构式为

     1.2  作用机制［1，3］  阿德福韦酯口服后在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用，阿德福韦是单磷酸核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV-DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV-DNA的抑制常数为0.1 mmol/L。

    1.3  药代动力学特征［1，4］  口服10 mg阿德福韦酯生物利用度为30%～59%，达峰浓度（Cmax）为18.4±6.26 ng/ml，达峰时间（Tmax）为0.58～4 h（平均1.75 h），AUC0～∞为（220±70）ng/（h·ml），T1/2为（7.48±1.65）h。进食不影响其药代动力学，阿德福韦酯在体内迅速转化为阿德福韦（PMEA）和阿德福韦单特戊酸甲酯。PMEA血浆蛋白结合率较低，在0.1～25 μg/ml浓度范围内其体外人血浆蛋白结合率≤4%。PMEA分布于全身体液，以原型经肾小球滤过及肾小管分泌由肾排泄。

    1.4  药物相互作用［1，5，6］  ADV不抑制人CYP450酶，与其他从肝脏代谢的药物间相互作用很小，不影响拉米夫定的药代动力学，与拉米夫定联合应用时，ADV的药代动力学也无变化；ADV不会因为联用药物的高血浆蛋白结合率而显著改变彼此的血药浓度；ADV与其他肾毒性药物，如环孢素、他克莫司、氨基苷类抗生素、万古霉素和非甾体抗炎药合用时，可以增加肾脏毒性；ADV与其他肾小管竞争性分泌药物合用如二甲双胍等，两者的血清浓度均升高。

    2  临床应用

    2.1  适应证［1］  适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

    2.2  用法用量［1］  肾功能正常的HBV患者给药剂量为每日1次，每次10 mg，饭前或饭后均可，食物对给药没有影响。在肾功能损害患者中的阿德福韦酯剂量调整方案可参考如下：肌酐清除率≥50 ml/min，推荐剂量为10 mg/24 h；肌酐清除率20～49 ml/min，推荐剂量为10 mg/48 h；肌酐清除率10～19 ml/min，推荐剂量为10 mg/72 h；对透析患者，推荐剂量为透析后10 mg/7天。在代偿期肝功能损害患者中阿德福韦酯的剂量不需要进行调整。

    2.3  临床评价

    2.3.1  疗效及安全性  对HBeAg阳性患者［7，8］：国内的一项多中心、双盲、对照，疗程为52周的研究，ADV治疗组ALT复常率69.2%，HBV-DNA中位数水平较基线下降5.2 log值，HBV-DNA有效抑制率>95%，HBV-DNA阴转率为20%。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的乙型肝炎后失代偿期肝硬化治疗24周和拉米夫定比较ALT复常率（70%∶40%），HBV-DNA应答率（3.563±2.182)∶(0.183±1.042），ALB复常率和Child-pugh评分下降也均较拉米夫定组显著；对HBeAg阴性的慢性乙肝患者［7］：研究表明ADV对此类患者的抗病毒疗效具有十分重要的临床意义，Hadziyarri等将185例HBeAg阴性的慢性乙肝患者按2∶1分配到ADV组和安慰剂组，48周后治疗组患者的肝组织学明显改善ALT复常率72%，HBV-DNA中位数水平较基线下降3.9 log值，HBV-DNA阴转率为51%；对3TC耐药患者的疗效［7］：3TC作为抗HBV药物在我国应用广泛，但是极高的病毒变异率（应用1年达13%～31%，4年高达70%）限制了它的使用价值，研究表明ADV对3TC耐药株有效，Eugene R.Schiff等对128例肝移植前和196例肝移植后的3TC耐药患者进行ADV治疗，48周ALT复常率76%和49%，HBV-DNA中位数水平较基线下降4.1 log和4.3 log值，HBV-DNA阴转率为81%和34%；治疗拉米夫定耐药患者的疗效［7］：蒋亚萍用ADV治疗对拉米夫定耐药的6例YMDD变异株48周后，e抗原均转阴，HBV-DNA转阴，肝功能正常。拉米夫定耐药株涉及HBV-DNA聚合酶M552V、M552I、L528M、L552M/M552V位点的突变，在体外实验发现这些突变株对ADV仍敏感。安全性研究［2，9，10］表明ADV对人类多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18 mmol/L和0.97 mmol/L，因此治疗剂量对正常细胞毒性极小。口服ADV具有明显的浓度依赖肾脏毒性，毒性作用和严重程度与浓度和用药时间呈正相关，10 mg/d治疗144周血Cr和血P明显变化，30 mg/d治疗144周血Cr升高≥0.5 mg/dl，发生率为8%，血P明显下降。动物实验无致畸胎和致癌作用，而在人外周血淋巴细胞染色体畸变测定为阳性。小鼠中发现肝脏组织学改变包括肝细胞核变大，单个肝细胞坏死和卵形细胞增生。慢性毒性研究发现血清游离的总卡尼汀呈剂量和疗程依赖性下降，但未见卡尼汀耗竭引起的明显毒性。

    2.3.2  不良反应［7，10］  在临床实验中发现的不良反应包括衰弱无力、头痛、腹痛、腹泻、恶心、流感样症状、胃肠胀气、肝功能衰竭和咳嗽增加、ALT升高，皮疹等。应该密切注意停药反弹现象。

    3  耐药和病毒变异［1，7，11～15］

    HBV变异株的抑制常数与野生株比较，ADV增加不到2.2倍，拉米夫定为8～25倍，ADV较少耐药的分子学基础包括ADV与自然底物dATP在结构上非常相似，并且具有灵活的开链结构和磷酸键。在2003年美国肝病年会上Gilead公司报道238例在治疗96周后有4例发现N236T位点的变异，发生率为1.7%，并证实与ADV耐药有关。另一可能和ADV耐药有关的突变位点为A181V，96周治疗发生率为0.8%。卢建溪等用全基因序列综合比对法研究HBV全基因序列的高度保守区P-ORF在ADV治疗前后的变异情况，发现4例系列血清的16条序列该区存在18处突变，其中11处位于该区的逆转录酶段，而保守的逆转录酶段正是ADV的作用靶点；因此此段的位点变异很可能会影响逆转录酶的活性，而使变异株最终可能会对ADV耐药。

    4  展望［1，16］

    阿德福韦酯因能有效抑制HBV-DNA及低的病毒变异率，目前前景看好。但对特殊人群如老年人、儿童、孕妇和哺乳期妇女用药问题还在研究之中；和其他抗病毒药物的联合运用前景如何；长期使用以后会不会出现更严重的病毒变异和耐药以及是否有严重的不良反应发生等问题都有待于今后的研究和监测。除了ADV以外，近年也出现了其他几个有较强抗HBV作用的新型药物如emtricitabine，elvucitabine，telbvudine，clevudine等，慢性乙型肝炎的治疗将面临更多更好的选择。

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作者单位：247000 安徽池州，池州市人民医院药剂科