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【关键词】 难治性高血压；治疗；醛固酮拮抗剂
高血压患者中约10%～15%被分类为难治性高血压［1，2］,现已明确难治性高血压常常伴有亚临床器官损害和高发额外心血管（CV）危险［2］,难治性高血压的治疗仍面临着严峻的挑战,本文拟就近年认识的难治性高血压的定义、发生原因及处理意见等问题进行简要综述。
1 难治性高血压的定义
应用改善生活方式和包括利尿剂在内的合理搭配足量的至少3种抗高血压药物治疗仍不能使收缩压（SBP）和舒张压（DBP）控制到目标水平时称为难治性高血压（或顽固性EH）［2，3］。JNC-7在定义中强调了包括利尿剂的3种药物,但没有考虑改善生活方式,2003年ESH/ESC指南［4］增加了注意生活方式,但没有包括利尿剂,我国的2005年高血压防治指南［3］和2007 ESH/ESC指南［2］在定义治疗计划时同时包括了利尿剂和注意生活方式有其重要的临床意义。但是Pimenta认为不能耐受利尿剂，而使用3种其他类型抗高血压药物，以及使用≥４种抗高血压药物仍不能控制BP者也应考虑为难治性高血压。
2 假性难治性高血压
假性难治性高血压是因为不能正确地测定BP,不适当的药物选择或剂量，依从性差或白大衣效应等造成的BP不能控制的一种现象，在确诊假性难治性性高血压前应细心排除。全部高血压约20%～40%可发生白大衣效应，难治性高血压中可能更常见，女性和老年人中较易发生，ABPM与靶器官损害程度及临床BP相关性较好，是排除白大衣效应和假性难治性高血压的重要方法［5～7］。Vidt对怀疑为假性高血压的线索进行了总结：（1）缺乏靶器官损害的显著BP升高。（2）成功降压后出现与低血压一致的症状。（3）肱动脉传导血管钙化的放射学证据。（4）肱动脉压>下肢动脉压。（5）严重的单纯收缩期高血压。（6）Osler’s操作阳性（即袖袋充气超过SBP后能触摸到坚硬的条索状桡动脉）［8］。
3 难治性高血压的常见原因
3.1 容量负荷过重 容量负荷与过多食盐有关，继发于慢性肾病（CKD）或肾衰竭未使用相应的利尿剂造成的钠潴留者可能发生难治性高血压。
3.2 肥胖 难治性高血压常伴有肥胖，水钠潴留激活交感及RAAS刺激可能是肥胖者BP升高的原因，Framinghan研究显示BMI > 30 kg/m2比BE < 25 kg/m2者不能控制BP高50%,HYDRA 研究证实BMI>40 kg/m2需要3～4种抗高血压药物控制BP比< 25 kg/m2者分别高5.3和3.2倍。
3.3 外源性物质 非甾体类抗炎药（NsAIDs）可能通过前列环素导致水钠潴留而升高BP,老年和糖尿病患者特别敏感，所有NSAIDs均能升高平均BP并对抗药物的降压效应。
3.4 口服避孕药 能使所有服药者BP轻度升高，少数人明显升高甚至发生难治性高血压。
3.5 大量饮酒 过量饮酒（≥4杯/天）的男性可能50%难以控制BP。
3.6 其他 包括可的松、合成类固醇、拟交感神经药物、吗啡、环孢霉素、促红素、化学治疗剂、抗抑郁药等。
4 继发性高血压
继发性高血压中难治性高血压发生率远远超过一般高血压人群。
4.1 醛固酮过多症 过去多认为醛固酮通过促进钠潴留和容量负荷导致高血压,但近年研究醛固酮对血管平滑肌的非基因效应发现其主要通过对血管的直接收缩作用和改变顺应性而导致高血压。动物实验证实醛固酮通过改变弹性蛋白和胶原密度而增加僵硬度，明显升高脉压和纤维素合成，醛固酮可对脑及中枢神经系统（CNS）产生直接作用而升高BP,通过抑制NO产生，醛固酮能损害内皮依赖的血管功能，慢性醛固酮过多症对难治性高血压患者CVD进展可能触立于BP的影响，近年发现其具有介导靶器官损害作用［9］。醛固酮过多症是继发性高血压最常见的原因，常导致难治性高血压，在难治性高血压中的发生率高达17%～22%。
因为现代醛固酮过多症不一定伴有低钾和肾上腺肿瘤，因此Pimenta主张即使正常血钾的难治性高血压也应评价醛固酮过多症［6］。检测血浆醛固酮浓度（PAC）/血浆肾素活性（PRA）比率（ARR）作为筛选试验具有足够的敏感性和特异性［6］。ARR增高应怀疑醛固酮过多症，必要时CT或腹腔镜肾上腺切除证实。
4.2 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） OSA与难治性高血压明显相关，并能预测正常BP者发生高血压,男性发生率和严重性明显高于女性。内脏脂肪刺激醛固酮释放，交感激活以及低氧血症刺激钠潴留可能是醛固酮过多、肥胖、OSA互为因果的机制［10］。
4.3 CKD CKD是难治性高血压常见的原因，造成长期BP控制不良、体液潴留、RAAS过度激活及伴随的其他治疗药物是BP难以控制的重要原因［11］。
4.4 肾动脉狭窄 多危险因素和肾外动脉粥样硬化性的高血压患者常发生肾血管疾病，尤其是难治性高血压患者，仅约10%肾动脉狭窄由纤维肌性发育不良所致，多发生在＜50岁的女性患者，90%肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化所致，发生率随年龄增高而增加［12］。
4.5 嗜铬细胞瘤 一般高血压人群中嗜铬细胞瘤发生率较低（0.1%～0.6％），但因其BP难以控制并可诱发危险，故其正确诊断和治疗特别重要。
4.6 其他 CNS肿瘤、主动脉狭窄、甲状腺疾病等也可继发难治性高血压。
5 难治性高血压的治疗
首先应细心询问病史以排除服药顺应性差等情况，采用ABPM检测等手段排除假性难治性高血压，其治疗应包括去除病因、恰当的治疗继发原因和使用有效的多种药物方案。
5.1 改善生活方式 难治性高血压应特别强调生活方式的改善，如戒烟、限制饮酒量、限制钠摄入、增加运动量、减轻体重、停用或减少影响BP药物等措施。限盐是治疗高血压有效的辅助方案。尤其老年、肥胖、盐敏感的CKD和其他限盐获益患者。戒酒能促进BP下降，并改善治疗顺应性，前瞻性研究证实嗜酒者戒酒1个月后24 h平均BP可下降7.2/6.6 mm Hg，高血压发生率由42%下降到12%。伴有OSA的难治性高血压除连续气道正压治疗外，应鼓励减轻体重。
5.2 利尿剂 利尿剂是其他多种药物不能控制血压时的治疗基石，临床试验研究证实难治性高血压常伴有容量潴留，并导致血压难以控制，因此需有效的利尿剂治疗。Carg等采用强化最佳利尿剂方案使53%难治性高血压患者BP控制到＜140/90 mm Hg,长作用噻嗪类利尿剂对多数难治性高血压患者有效，氢氯噻嗪（HCTZ）仍为最常用的噻嗪类利尿剂，氯噻酮作用时间长于HCTZ,最近发现25 mg/d降低24 h ABPM优于50 mg/d HCTZ［13］,且降低夜间SBP优于HCTZ,某些大型临床试验还观察到使预后获益，但其对低血钾等代谢不良影响可能比HCTZ更明显。CKD患者如肌酐清除率＜30 ml/min,可考虑使用袢利尿剂。
5.3 醛固酮拮抗剂 肾上腺皮质激素受体拮抗剂治疗难治性高血压具有明显的独立于醛固酮/肾素水平的降压作用，近年证实螺内酯能降低动脉僵硬度，部分独立于BP的下降，Nishizaka对76例经包括噻嗪类利尿剂，ACEI或ARBs等平均4种抗高血压药物治疗仍不能控制BP者加服螺内酯25～50 mg/d（平均30 mg/d）,随访6个月后BP下降（25±20）/（12±12）mm Hg,有意义的是基础PAC、24 h尿醛固酮、PRA或ARR均不能预测BP对醛固酮的反应，不管是否醛固酮过多患者，BP下降均相似。随后Mahmud使用50mg/d螺内酯治疗经≥3种抗高血压药物不能控制BP的难治性高血压也取得了相似结果，随访14周BP下降（28±3）/（13±2）mm Hg,ARR也不能预测BP对螺内酯的反应。这些结果至少部分提示醛固酮导致的降压困难不能完全通过所测醛固酮水平来反映，难治性高血压患者醛固酮过多症可能会超过典型定义的原发性醛固酮过多症。一项回顾性分析比较了多种抗高血压药物治疗方案基础上增加螺内酯或其他类型抗高血压药物的降压获益，发现增加螺内酯后降低血压23.2/12.5 mm Hg,而加用其他药物仅降低7.6/5.8 mm Hg,结果支持螺内酯使难治性高血压唯一额外获益，但目前尚缺乏前瞻性试验证实［14］。最近Chapman等对ASCOT试验BP未控制而使用螺内酯为4线降压药的1411例亚组进行了分析，这些患者平均随访3.2年，经平均2.9种其他类型抗高血压药BP仍不能控制开始增加螺内酯25～50 mg/d,平均治疗1.3年，BP由（156.9±18.0）/（85.3±11.5）mm Hg下降了21.9/9.5 mm Hg［95%CI（20.8～23.0）/（9.0～10.1）mm Hg,P＜0.001］,BP下降不受年龄、性别、吸烟及糖尿病等影响［15］。
选择性醛固酮拮抗剂依普利酮与ARBs、ACEI、CCBs等降压药物联合使用也可产生额外降压效应，但是目前对难治性高血压的效果尚未评价，如果螺内酯不能耐受，可作为替代使用［9］。小剂量螺内酯一般安全且能耐受，常见的副作用与性激素有关，男性乳房触痛（不管有无女性化）发生率约10%，ASCOT研究报道为6%［15］，性功能紊乱、月经失调少见，不管有无肾功不全，尽管同时使用ACEI或 ARBs,高血钾发生率均少见，ASCOT报道为2%［15］，老年人、CKD、糖尿病患者发生率会增多，依普利酮发生性激素相关副作用少见，高血钾危险与等剂量螺内酯相似。
5.4 联合用药 大量研究已证实联合不同作用机制的药物可增加降压效果，2007年ESH/ESC指南认为许多难治性高血压需3种药物联合治疗［2］。特别是联合噻嗪类利尿剂一系列研究证实联合噻嗪类利尿剂一致性优于不包括利尿剂的联合,因此Epstein认为除非有反指针,任何2～3种抗高血压药物的联合均应包括噻嗪类利尿剂［9］。噻嗪类利尿剂、CCB和ACEI（或ARBs）3药联合一般有效且易耐受,多于3种药物联合应根据病情、药物反应、不良事件、经济情况等个体化考虑。多药联合基础上增加醛固酮拮抗剂降压作用可能会超过增加其他药物的预期效果［9］，2007年ESH/ESC指南也强调了这一观点［2］。
5.5 其他抗高血压药物 中枢作用抗高血压药物如可乐定,甲基多巴可能降压效果较好,但不良反应发生率高,血管扩张剂肼屈嗪和米诺地尔效果好,尤其是大剂量使用时,但也因水钠潴留等副作用而使用受限［16］。内皮素受体拮抗剂通过独立于BP的对CV增生、炎症、纤维化等影响,可用以治疗高血压，最初临床试验证实能中度降低轻至中度和难治性高血压,其降压和多效性作用是否能使难治性高血压获益尚在研究中［2，17］。
5.6 电刺激颈动脉窦压力感受器 2006年在美国FDA监督下完成了植入颈动脉窦刺激器治疗难治性高血压的Ⅱ期试验,10例平均服用6种抗高血压药物仍不能控制BP的难治性高血压被成功地植入带双侧电极的脉搏发生器,安植过程无不良反应发生,剂量试验显示一致性（R=0.88）降低了SBP 41 mm Hg（平均由180→139 mm Hg），峰反应为4.8 V（P＜0.0001），没有明显心动过缓及其他不适症状。此后Tordoir报道17例经（5.2±1.8）种抗高血压药物治疗，BP仍平均为（189.6±27.5）/（110. 7±15.3）mm Hg患者，植入装置1～3天后SBP下降（28±22）mm Hg（95%CI 17～39 mm Hg）,DBP下降（16±11）mm Hg（95%CI 10～22 mm Hg）,HR下降（8±4）次/min（95%CI 6～11次/min），均P＜0.0001,3个月后重复试验证实反应仍稳定［18］。2007年ESH/ESC指南对植入电装置长期刺激颈动脉窦神经可降低难治性高血压的BP作了介绍［2］。
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作者单位：610041 四川成都，成都市第七人民医院（△通讯作者）