同型半胱氨酸与血管性痴呆相关性研究

　　关键词  同型半胱氨酸 ；血管性痴呆；相关性
   
　　在近15年中，由于高同型半胱氨酸血症被确立为心脑血管病的又一重要独立危险因子［1］，可能在痴呆类疾病中产生一定影响，及可作为功能性叶酸、维生素B12缺乏的新的实验室指标［2］。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作为一种居于蛋氨酸代谢过程中心位置的含硫氨基酸，在医学界受到广泛关注。血管性痴呆（vascular dementia,VD）是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征。西方国家VD占所有痴呆的15%～20%，我国VD患病率约为1.1%～3.0%［3］。目前对VD的病因尚不十分清楚，但是年龄、糖尿病、高血压病、高脂血症等易致脑卒中的危险因素都是痴呆的危险因素［4］。本文从Hcy研究历史，Hcy与叶酸、维生素B12的代谢机制，影响血浆中Hcy浓度的主要因素，目前国内外关于Hcy与VD相关性调查的流行病学数据，二者相关的可能机制和高Hcy血症的治疗五方面进行讨论。

　　1  Hcy的研究

　　历史1932年,Butz和du Vigneaud首先论及Hcy。1962年Carson和Neil报道某些智力迟滞的儿童与同型半胱氨酸尿症有关。1969年McClly报道了1例出生35d婴儿死于血浆中Hcy过高，因患罕见的cblC基因缺陷导致维生素B代谢障碍，通过尸检发现，该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤，首次提出了动脉粥样硬化和Hcy相关。大量流行病学资料证明，即使轻度Hcy水平增高，在15～20μmol/L范围内，就已经是心脑血管疾病的普遍、独立的危险因素［5］。Lindenbaum等［2］于1988年发现Hcy可作为维生素B12缺乏患者痴呆、共济失调等精神、神经症状的敏感指标。近10余年，关于Hcy与阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病所致痴呆及先天愚型等各种痴呆类疾病相关性的研究日益增多［6-12］。

　　2  Hcy与叶酸、维生素B12的代谢机制

　　Hcy是一种含硫氨基酸, 是蛋氨酸代谢的中间产物,是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。亚硝基化使Hcy转化为蛋氨酸类似物S-腺苷-Hcy，此物质能在蛋白质合成过程中替代蛋氨酸，包括构成人类内皮细胞。其干预蛋白质生物合成的能力导致蛋白质损伤，甚至细胞死亡，并能引起免疫反应，可能与人类疾病有关［13］。Hcy主要通过蛋氨酸转移甲基后由S-腺苷Hcy脱腺苷生成,在叶酸、维生素B12和甜菜碱为辅助因子的蛋氨酸合酶和/或甜菜碱Hcy甲基转移酶作用下,Hcy再甲基化重新生成蛋氨酸。半胱氨酸进一步合成含硫蛋白质、谷胱甘肽,或者分解成α-酮丁酸、牛磺酸以及硫化氢。任何原因的代谢酶缺陷(如维生素B6、B12和叶酸缺乏等)均可造成Hcy在体内蓄积,造成高Hcy血症和类似动脉粥样硬化的病变。正常成人血浆Hcy浓度大约为5～15μmol/L,其中约99%Hcy以氧化型存在, 其中80% ～90%与血浆蛋白(主要是清蛋白),5%～10%自身结合成同型胱氨酸二聚体,或与其他的硫醇如半胱氨酸结合形成Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物;约1%以游离硫醇的形式存在于循环血液中。见图1。
   
　　图1  Hcy代谢途径示意图　略

　　3  影响Hcy水平的因素

　　3.1  环境因素方面  最重要的是叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏;其他参与Hcy代谢酶的、肾功能损害、雌激素缺乏、年龄、性别等因素也会影响Hcy浓度。Hcy主要通过再甲基化途径, 新合成蛋氨酸和经转硫途径。这2个代谢过程分别需要叶酸、维生素B12和维生素B6的参与。因此,B族维生素或叶酸缺乏,将导致Hcy含量升高。Selhub等经随机调查发现三分之二的高Hcy患者是由缺乏以上维生素造成。40岁以前Hcy在人体内相对平稳，之后则明显升高，尤其70岁以后［14］。除年龄过高者，男性也是Hcy升高的危险因素。绝经后妇女雌激素替代疗法能明显降低Hcy浓度［15］。肾功能不全时，因为Hcy代谢减缓清除率下降，Hcy浓度显著升高［16］。每日饮用4杯以上咖啡会升高Hcy浓度，每日进食蛋白质75g以上可降低空腹Hcy浓度［17］。药物中甲氨蝶呤、烟酸、6-氮尿苷及胆酸螯合剂可导致Hcy浓度升高。神经科医生特别应注意的是，鞘内注射甲氨蝶呤会明显升高脑脊液中Hcy浓度，可导致医源性脑白质损伤［18］，另外，许多抗癫药也会升高Hcy浓度［19］。

　　3.2  基因方面  严重高Hcy最早被报道是先天代谢障碍导致血浆、尿液中Hcy浓度异常升高。最常见原因是CBS缺失，在新生儿中占1/200万，空腹Hcy浓度可达200μmol/L，有智力发育迟滞，血栓栓塞，癫，早发的动脉粥样硬化，骨骼畸形等临床症状［20］。携带此类杂合子的患者约为正常人口1% ～2%，空腹Hcy浓度可达20～30μmol/L，可能导致中青年血脂增高［21］。纯合子MTHFR基因极罕见，可致严重高同型半胱氨酸血症并早期死亡，更常见的MTHFR基因第677位密码子C 被T取代，这种基因多态现象较常见在白种人中约5%～10%，该人群易患心脑血管疾病，应补充较大量叶酸［22］。

　　4  高Hcy与血管性痴呆的相关性研究

　　英国Sudha Seshadri等由Framingham研究中心取得1 092例非痴呆病例样本，随访监测血浆Hcy、叶酸及维生素B12浓度变化及其他理化指标（平均8年），年龄68～97岁，有111例出现痴呆，28例为VD，83例为AD,经多因素回归分析，调整年龄、性别、Apol E基因型及除Hcy以外的血管病危险因素，得出结论：血浆Hcy增高是患痴呆的强烈、独立危险因子，血浆Hcy增高5μmol/L，患AD的风险增加40%［7］。Stephen等采用病例对照研究设计对83例AD患者、78例VD患者及64例非痴呆患者进行分析，结论为：轻度升高的Hcy,即与AD、VD及非痴呆卒中相关，这种相关性并非由年龄、性别、高血压、高血脂、肌酐及吸烟、营养状况、MTHFR基因造成［8］。Prins等依据严格诊断标准测血浆Hcy、叶酸及维生素B12浓度，调查患者一般情况及MMSE 得分,结论如下：AD、VD患者中MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关，AD、VD患者MMSE评分与血浆叶酸水平呈正相关，AD、VD患者中MMSE评分＜10分者，Hcy浓度更高，差异有统计学意义，AD、VD患者中MMSE评分＞10分者，其Hcy浓度与痴呆严重程度相关［9］。结果VD 患者血浆总Hcy水平显著高于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组，VD 组血浆叶酸及维生素B12水平明显低于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组(P<0.05)。综上所述，高Hcy血症可能是VD发病的一个新的危险因素。

　　5  高Hcy与血管性痴呆相关的可能机制及治疗

　　高水平的Hcy诱发VD的可能机制是更高水平的Hcy刺激血管平滑肌细胞过度增殖参与血管重塑;还可能通过干扰脂质代谢、促进内皮细胞表达凝血物质,抑制抗凝血物质的表达、氧化产生Hcy硫内酯、干扰细胞L2精氨酸/一氧化氮合酶/一氧化氮通路等多种途径损伤细胞［23］。同时激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体而具有神经细胞毒性，从而导致海马部神经元死亡。更高水平的Hcy 被转化成高水平的同型胱氨酸，而后者对海马部神经元具有兴奋毒性作用。上述2种情况均可使患者智力、记忆等功能受到损害，导致痴呆的发生。牛磺酸是一种β-氨基酸的亚环酸类似物,近期研究发现它是一个广谱的细胞保护剂,能拮抗Hcy的内皮损伤作用,其对防治高Hcy血症的细胞损伤作用具有潜在的临床应用价值,牛磺酸、硫化氢和MT等Hcy的代谢产物,与Hcy存在着生物学效应的相互拮抗［24］。更重要的是,内源性含硫氨基酸的多种代谢产物构成了一种内源性动态平衡体系,这些分子的生物学效应相互调节和拮抗,形成了一个生物调控“复杂体系”的研究,有助于认识体内蛋白质功能的复杂性与多样性,有助于认识疾病发生机制和探索新的防治途径。利用蛋氨酸代谢产生的可拮抗Hcy生物学效应的内源性拮抗剂(如牛磺酸),可能是防治高Hcy血症所致心脑血管疾病的新策略。

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　　河北省唐山市，华北煤炭医学院附属医院神经内科