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同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）是一种含硫氨基酸，其血浆浓度增高与心脑血管疾病的发病密切相关，而心脑血管疾病的发病几乎都与动脉粥样硬化有关，因此，HCY可能是致动脉粥样硬化的一种独立危险因子，也有可能是引起心脑血管疾病发病的一个危险因素。
1 HCY的生化代谢和参考值
1.1 生化代谢 HCY为半胱氨酸的同系物，是蛋氨酸循环中的水解产物。细胞内HCY有3种代谢途径。（1）细胞内HCY再甲基化参与蛋氨酸循环。细胞内HCY由5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化，亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体，维生素B 12 为辅因子，通过再甲基化转变成蛋氨酸。HCY再甲基化的另一途径局限于肝细胞内，由甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。（2）缩合形成胱硫醚。细胞内HCY由胱硫醚β-合成酶催化，维生素B 6 为辅助因子，和丝氨酸缩合形成胱硫醚。该反应在生理条件下是不可逆的，这有利于转运HCY。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸。（3）释放到细胞外基质。HCY释放到细胞外基质是处理细胞内HCY的第三条途径，与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发生学的研究表明，在低浓度蛋氨酸时细胞释放HCY受蛋氨酸合成酶活性的影响;在高浓度蛋氨酸时，胱硫醚β-合成酶活性影响HCY的释放。
1.2 参考值 目前最常用的测定方法是高效液相色谱法。Jacobsen等 ［1］ 报道，用此法测定，健康人的参考值如下:血浆的参考范围:男性为6.18～13.73μmol/L，女性为3.27～12.43μmol/L;血清的参考范围:男性为8.56～17.12μmol/L，女性为3.92～16.84μmol/L。
2 HCY与动脉粥样硬化（AS）
多项研究表明，血浆HCY浓度的增高与AS相关，说明血浆HCY浓度是一种独立的危险因子。但是，HCY促进AS的具体机制尚未明确，许多体外及动物实验表明，HCY导致AS可能与其引起内皮功能障碍和促进平滑肌增殖有关。
2.1 HCY与内皮细胞功能障碍 内皮细胞是覆盖在血管内膜、保护血管平滑肌细胞的屏障，同时也是重要的内分泌器官和效应器官。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是内皮细胞合成的重要活性物质，而一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的关键酶。Chen等 ［2］ 在对猪冠脉和颈动脉的观察中发现，HCY能显著地降低内皮依赖性血管舒张反应和NOS的免疫活性，并导致明显的内皮损伤，说明在高HCY状态下，可能是HCY引起了内皮功能障碍和损伤。薛莉等的研究表明 ［3］ ，在冠心病患者中，ET水平明显高于对照组，而NO、NOS水平则明显低于对照组，认为此与内皮细胞的功能障碍有关，患者的HCY与ET呈正相关，与NO、NOS呈负相关，表明HCY对内皮细胞具有损伤作用。HCY不仅对内皮细胞的分泌功能有影响，还可使内皮细胞基因异常表达。Miyata等发现 ［4］ ，HCY可诱导血管内皮细胞出现6个上调和1个下调基因表达:上调基因中，一个是应激蛋白，一个是双功能酶，能激活亚甲基四氢叶酸脱氢酶，而此酶参与了HCY的代谢过程一个是编码激活转录因子4。因此我们认为，HCY可能改变内皮细胞多个基因的表达，包括应激蛋白和几个新的蛋白，这可能参与AS的形成。
2.2 HCY与促进平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞增殖是AS形成过程中的中心环节。HCY可诱导血管平滑肌细胞中新的mRNA的形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖，并造成动脉内皮细胞的脱落，加速粥样硬化的过程 ［5］。Tyagi发现 ［6］ ，HCY可与血管平滑肌细胞的HCY氧化-还原受体结合，影响平滑肌细胞周围组织的氧化-还原状况，刺激血管平滑肌细胞增殖。HCY还可增强细胞因子介导的诱生型NOS的合成，促进平滑肌细胞合成NO。平滑肌来源的NO可以促进血管平滑肌细胞由收缩型逆分化为合成型，在病理条件下，过量NO具有细胞毒性和细胞溶解作用，导致细胞死亡和坏死，促进AS形成。HCY从多方面影响血管平滑肌细胞胶原合成和代谢。有研究报道 ［7］ ，HCY对胶原酶合成具有双向调节作用，低于0.01mmol/L时，胶原酶表达增强，反之，胶原酶合成则被抑制。HCY也可通过影响细胞生物化学反应而直接损伤血管胶原纤维。HCY的脱水代谢产物HCY硫内脂与低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白B（apoB）游离氨基结合，形成一种聚集的致密蛋白，易被巨噬细胞吞噬、降解，参与新生AS斑块内泡沫细胞的形成。
2.3 HCY与动脉管壁 颈动脉内中膜的厚度是动脉粥样硬化的一个影像学指标。有研究表明 ［8］ ，在高血压病和高血压病伴脑梗死的患者中，HCY与颈动脉内中膜的厚度是正相关的，这也可能是由于HCY对血管内皮细胞和平滑肌细胞的影响造成的。另外，血中HCY升高可以促进弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，改变血管壁中两种纤维的固定比例，从而改变动脉壁的弹性 ［9］ 。
3 HCY与高血压病
血中HCY的增高可以加重动脉粥样硬化，因此，HCY也会进一步造成血压的升高，最终导致高血压病。但是，对于HCY与高血压病的研究目前仍是众说纷纭。在1997年，有人就通过对收缩期高血压（ISH）患者的研究提出 ［10］ ，HCY在ISH的发病中具有重要作用。后来，有人认为 ［11］ ，动脉壁结构或功能的改变所造成的动脉弹性减退也是造成ISH的重要因素。国内的一项研究表明 ［12］ ，血中HCY浓度的升高将会增加ISH的发病危险性，并指出，血中HCY引起动脉损伤的可能原因为:（1）HCY促进平滑肌增殖，使动脉壁中层平滑肌数量增加，动脉壁顺应性下降;（2）HCY引起血管舒缩反应的异常;（3）HCY促进血管平滑肌细胞内钙离子的聚集，造成血管的收缩。
4 HCY与冠心病
4.1 HCY是冠心病的独立危险因素 近年来，国内外大量的临床流行病研究结果表明，HCY是冠心病的独立危险因素。有研究显示 ［13］ ，冠心病患者的HCY水平要明显高于非冠心病患者，两者之间存在明显差异性，而且HCY在冠脉病变的发生过程中是独立于其他危险因素之外的，无需其他危险因素介导。HCY可以导致冠心病的机理是复杂的，可能有以下几方面:（1）HCY可以使脂质磷酸化，激活蛋白激酶C，促进C-fos和C-myb基因在血管内皮平滑肌细胞表达，使内皮细胞和平滑肌细胞增生，而且这种变化呈正性相关;（2）HCY释放入血后，主要以具有高反应性的氧化形式存在，即半胱氨酸硫内酯，后者可以与LDL的载脂蛋白B的游离氨基酸形成肽键半胱氨酸（酯化），导致细胞摄取并凝集LDL与胆固醇沉着，另外，HCY可以对LDL进行氧化修饰，进而使后者直接损伤内皮，使内皮功能下降，造成冠心病的发生和发展。HCY还可以与Lp（α）共同作用于血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化斑块的形成;（3）HCY可以影响凝血纤溶系统。通过促进内皮细胞介导的凝血过程，加速血栓的形成;（4）HCY可以促使氧自由基的形成，直接损伤血管内皮细胞。吴忠均等报道 ［14］ ，冠心病患者血浆HCY
水平明显高于对照组，且与循环内皮细胞和内皮素水平呈正性相关，提示高HCY血症可能是损伤循环内皮细胞，引起内皮素分泌增加，从而启动AS，同时又与其他AS的危险因素不相关，说明HCY可能是冠心病发病的一个独 立危险因素。
4.2 HCY与冠心病传统危险因素的关系 国内的研究表明 ［3］ ，HCY与冠心病的一些传统因素有一定关系:（1）年龄和性别。血浆HCY水平随年龄增大而逐渐增高，可能是由于老年人的辅助因子如维生素B 12 、维生素B 6 、叶酸等缺乏，导致HCY的增高。另外，国外的研究发现 ［15］ ，随着年龄的增长，女性HCY有明显上升趋势。（2）血脂。HCY与TG呈正相关。（3）其他。吸烟、高血压病、糖尿病等的患者血浆HCY水平并没有明显升高。
4.3 HCY与冠心病严重程度的关系 严卉等的研究表明 ［16］ ，血浆HCY与冠状动脉粥样硬化的轻重度及病变支数都具有相关性，而且是正相关，因此，提示冠心病患者检测血浆HCY十分必要。
5 HCY与脑梗塞
多数研究证实中度升高的HCY与脑梗塞危险性升高有关 ［17］ 。普通人群中血浆HCY水平高于15μmol/L者只有不到5%，而在脑卒中和其他血栓栓塞性疾病中则可达50% ［18］ 。Temple等回顾了1966～1999年的文献，有30%～40%的脑血管病人有HCY水平增高 ［19］ 。国内有研究表明 ［20］ ，脑梗塞患者的HCY水平要明显高于对照组，且有差异性，同时，发现脑梗塞伴痴呆患者的HCY也明显高于不伴有痴呆的患者。HCY影响内皮细胞，促进小血管病变，继发脑室周围白质脱髓鞘，参与痴呆的形成。HCY及其代谢产物通过激活NMDA受体产生神经毒性作用，导致神经细胞死亡 ［21］ 。此外，Kruman等发现 ［22］ ，HCY可导致大鼠海马神经元凋亡，暴露于HCY后很快出现DNA链断裂，相关的PARP（多ADP核糖聚合酶）激活，NAD活性下降，比线粒体功能障碍、氧化损伤和caspase激活均早。PARP抑制剂3AB可保护HCY诱发的神经元NAD下降、线粒体跨膜电位丢失及细胞死亡，提示HCY导致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同时发现HCY显著提高培养及在体海马神经元对兴奋毒性和氧化损伤的易感性，提示HCY可能与神经变性病的发病机制有关。
6 展望
虽然，众多的研究证明，补充B族维生素如维生素B 12 、维生素B 6、叶酸等，可以有效地降低血中的HCY，进而起到对心脑血管疾病发生的预防作用，但是，由于我们目前对HCY致病的机制认识仍很肤浅，所以，现实就要求我们进一步研究HCY的致病机制，才能真正对HCY造成的心脑血管病的发病进行有效地预测、诊断、治疗和预防。
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作者单位:300270天津市大港医院
（收稿日期:2004-07-05） （编辑李 木）