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关键词 细胞因子；胰腺炎，急性；作用机制
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是临床上常见的急重症之一，分为轻型和重型；前者多见，占85%~90% ，临床症状较轻,预后良好,属自限性疾病；后者又称为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），占10%~15% ，病情危重，病死率高，常伴有脏器功能障碍,或出现坏死、假性囊肿等局部并发症。SAP的发病机制至今仍未完全明了，但细胞因子和炎症反应失衡理论在其发病机制中的重要地位现已得到公认［1］，且有越来越多的证据表明，细胞因子在SAP的发病过程中发挥着重要作用［2，3］。近年来,细胞因子成为SAP发病机制中的研究热点,细胞因子疗法在动物实验中显示出令人振奋的效果。SAP 是胰腺自身消化启动的严重的全身炎症反应性疾病，炎症细胞被过度激活并大量释放细胞因子。近年来认识到促抗炎细胞因子间存在着微妙的平衡,当促炎因子占优势时表现为全身炎症反应综合征(SIRS)，当抗炎因子占优势时表现为代偿性抗炎反应综合征(CARS)，只有二类细胞因子保持在一定范围内时，机体属于内稳态，才有利于炎症的恢复。促炎因子主要有TNF-α、IL-8、IL-6和IL-1等，抗炎因子主要有IL-10、TGF-β1、IL-2和IL-11等。本文就目前国内外有关SAP与细胞因子的研究现状作一综述。
1 TNF-α
TNF-α由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和T细胞产生，通过膜结合受体起作用。TNF-α是天然免疫和特异性免疫的重要介质，又是联系特异性免疫和炎症反应的重要因子。低浓度TNF-α是防御病原微生物的重要因素，浓度过高,则导致一系列炎性损害。无论MAP(mild acute pancreatitis)或SAP，早期即可在胰腺组织中检测到TNF-α mRNA 和TNF-α，随后TNF-α在肺、肝和脾中大量产生，并观察到胰腺组织产生TNF-α和远隔器官产生TNF-α有显著时间延搁［4］。有研究［5］发现，AP患者在入院第一天血清可溶性TNF-α受体(p55和p57)浓度即升高,升高的血清可溶性TNF-α受体浓度与多器官功能不全和病死率呈正相关。另外，高浓度的可溶性TNF-α受体与胰腺坏死相关［5］。TNF-α的致病机制是：①它能作用于多种细胞，作为重要的始发因子在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应，诱导产生和释放多种细胞因子（如IL-6、IL-1和其自身）与炎性介质(如PAF,NO,氧自由基)；②通过激活炎症细胞，上调粘附分子(ELAM-1和ICAM)、NO和氧自由基等对血管内皮的作用,促使中性粒细胞粘附和外渗、毛细血管渗漏及组织损害；③下调内皮细胞血栓调理素表达,激活凝血系统促进微循环淤血和血栓形成［6，7］。CNI-1493是一种小分子物质,抑制TNF-α mRNA 翻译成TNF-α，实验组动物给予CNI-1493后，显示在胰腺和肺组织中TNF-α含量下降，血清淀粉酶、脂肪酶浓度和胰腺坏死较对照组显著下降或减轻［8］。
2 IL-8
IL-8由巨噬细胞、血管内皮细胞合成，其主要生物学作用是趋化和激活中性粒细胞，并通过表达细胞粘附分子如E-选择素，使中性粒细胞外形改变，使其脱颗粒，并使其产生呼吸爆破，产生氧自由基和各种酶类，从而造成组织损伤。在外源性花生四烯酸存在的条件下，IL-8 能使下中性粒细胞产生LTB4，增加血管通透性,还能直接和通过中性粒细胞间接地增加内皮细胞的通透能力，使内皮细胞完整性破坏，通透性增加［9］。作为重要的细胞因子，IL-8参与了免疫、代谢和炎症急性期反应的调节，增强机体抗感染的能力，但过多分泌则可损害正常细胞和组织,如参与肺损伤。SAP血浆IL-8水平升高，且与AP 临床经过正相关。实验发现，IL-8于SAP患者在入院当天即升高，而AP患者在入院后第一天才开始升高，在入院后第二至五天其浓度达高峰，因此在入院1d内的IL-8浓度AP与SAP患者中差异有统计学意义，IL-8可作为SAP的早期指标。
3 IL-6
IL-6受内毒素、IL-1和TNF-α等刺激后可由多种细胞产生释放,包括单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞。IL-6在免疫和炎症反应中执行广谱的调节功能，是促炎症细胞因子中最有价值预测SAP预后的指标。在急性AP时,血清IL-6浓度升高, 其水平与胰腺炎的严重程度及并发症的发生率呈正相关［9］。有研究［10］认为，AP症状出现14~36h IL-6水平高于140U/L时提示重症胰腺炎。Inagaki等［11］研究了多种指标，评价它们在早期估计AP的严重程度中的作用，认为IL-6最佳，它在SAP发病后5h即显著升高，且在血中容易检测，是具有较高灵敏度和特异性的指标。IL-6区分SAP与MAP的敏感度为100%、特异度为71%［9］。降低IL-6可显著改善胰腺的组织学评分,这提示其参与了局部胰腺损害作用；IL-6亦参与AP的多器官损伤,有全身并发症的AP患者其分泌峰值明显高于无并发症AP患者。
4 IL-1
IL-1是一种胰腺产生的前炎症细胞因子,由T细胞、B细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞合成。IL-1有IL-1α和IL-1β二个亚型，前者主要由角质细胞产生,后者主要由单核细胞产生。IL-1β与AP关系密切, AP时明显升高。IL-1β受体拮抗剂能减少实验动物中AP的死亡率［12］。通过对AP动物模型研究发现，AP的起病不依赖IL-1受体的激活，但是胰腺损伤的快速发展和有关炎症表现均需通过IL-1受体的激活介导［13］。Tanalk等［14］对IL-1及其拮抗剂的研究表明，SAP诱导的MODS或MOF至少部分由IL-1激活引起，并可致循环衰竭；IL-1拮抗剂(IL-1Ra) 尽管不能改善胰腺炎的病变程度，但可降低病死率，改善每小时尿量，并可减少粒细胞的肺内浸润。IL-1可激活内皮细胞和PMN，粘附分子表达增加；还可促进IL-6，IL-8，GM-CSF的释放，与TNF-α协同作用。IL-1的分泌依赖于细胞内IL-1β转换酶(ICE)的作用，在体内阻断ICE或其遗传性缺失，能抑制促炎细胞因子的分泌，能减轻AP的严重度并显著提高生存率。在大鼠SAP的实验中给予ICE灭活剂VE13045来抑制IL-1β的激活，结果提示，阻断ICE可以抑制由胰腺炎导致的前炎症细胞因子的产生，并可减轻胰腺炎的严重程度和提高生存率。
5 IL-10
IL-10主要由Th细胞产生，B细胞、单核细胞和肥大细胞也可产生，作为一种重要的抗炎细胞因子，在SAP中起到减轻病变严重程度的作用。它可抑制Th1细胞的增值和单核细胞TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8的产生，是维持细胞因子网络平衡的重要负调节机制［15］。多项研究也证实了IL-10对AP时过度炎症反应的治疗作用。有研究显示，IL-10治疗可防止大鼠腺泡细胞坏死，显著降低血淀粉酶、脂肪酶和胰腺的组织学评分(水肿，出血，坏死)［16］。重组制备的IL-10对实验性AP有良好作用，无论在AP发生前后应用，都能降低血清淀粉酶，抑制巨噬细胞激活，阻滞炎性细胞因子释放，减少胰组织的水肿、出血、坏死，从而降低胰腺炎的病死率。IL-10也能刺激自发性IL-1ra的产生和可溶性p75 TNF-α受体的释放。用脂质体(liposome)/hIL-10基因治疗能降低实验动物SAP的严重程度和死亡率，甚至SAP确立后实施基因治疗，也同样有效，显示出IL-10基因治疗临床应用的便利性［16］。
6 TGF-β1
TGF-β1是已知的维持免疫稳定性的重要调节因子。Kimura等通过免疫电镜TGF-β1的研究表明,胰腺炎后12~24h，胰小叶间及小叶内即出现明显的多形核白细胞渗出及纤维连接蛋白和TGF-β1的沉着，故认为这种在胰腺炎早期即出现的病理变化与胰组织修复过程中细胞外基质中纤维连接蛋白和Ⅲ型胶原的产生有关。TGF-β1不仅是细胞外基质在胰腺重塑（remodeling）的调节物，与AP发病有关，而且在SAP时，胰性腹腔积液中TGF-β可诱导肝细胞凋亡［17］。Matsuzaki等［18］报道，雨蛙肽诱导鼠AP后，在AP后恢复阶段，胰腺腺细胞凋亡指数达到高峰，同时，TGF-β1在腺细胞内的表达也增加。TGF-β1并能诱导表皮生长因子(EGF)的产生，从而刺激受损胰腺的再生。
7 IL-2
IL-2由T细胞、B细胞合成，主要生物学效应是促进T细胞生长和其他细胞因子的产生，促进NK细胞的生长分化和B细胞的增殖与抗体的合成，是维持正常免疫功能和抵御感染的重要因素，能降低SAP的严重程度［12］。当血清IL-2受体增高时，与游离的IL-2结合，而阻断IL-2与细胞的相互作用，导致机体免疫力下降。Curley等［19］通过SAP 鼠模型对IL-2进行了研究，在第三天和第十天时检测IL-2水平，发现IL-2的产生均明显减少，其机制可能与动物本身免疫功能的削弱有关。给予重组人类IL-2后AP鼠生存率明显升高，说明IL-2对AP有保护作用。
8 IL-11
IL-11也是一抗炎细胞因子,能阻断内毒素血症引起的TNF-α浓度升高。AP时从第二至四天,血清IL-11浓度在SAP比在MAP患者显著增高［20］。SAP的发病机制极为复杂，在不同的病理阶段都有不同的细胞因子起主导作用，而且各因子之间的相互作用十分微妙和复杂。SAP与细胞因子的研究是当前的热点之一，细胞因子在SAP发病机制中的作用倍受国内外学者的关注，但大部分研究还停留在动物实验阶段，有待于进一步的临床研究与探讨。随着生物医学技术的发展,细胞因子在SAP中的作用必将得到深入的研究和阐述,细胞因子疗法必将成为治疗SAP新的思路。
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637000 四川省南充市，川北医学院附属医院消化内科
重庆医科大学附属第二医院消化内科