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关键词 乳腺癌；药物治疗
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，占女性所有肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%，近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。药物治疗是晚期乳腺癌治疗的主要手段。近年来，人们一直在努力发展新的治疗策略以缓解肿瘤相关症状、维持患者生活质量并尽可能提高乳腺癌患者生存期。现在常用于乳腺癌治疗的有效药物包括：细胞毒性化疗药物、分子靶向治疗药物、内分泌治疗药物。药物治疗也向高效、高选择性、低毒、方便、费效比合理的药物发展。
1 希罗达
希罗达（Capecitabine，卡培他滨）是一种口服氟嘧啶类药物，在治疗乳腺癌中具有高度活性。希罗达关键性临床及其后验证试验均证实希罗达对乳腺癌治疗安全有效。对于转移性乳腺癌希罗达单药一线治疗的有效率30%～36%，蒽环类或紫杉醇类化疗失败的转移性乳腺癌希罗达单药二线有效率18%～26%，并且在延长患者生存期方面较现在常用药物有明显优势［1-5］。临床研究显示希罗达/泰索帝（多西紫杉醇）联用方案与泰索帝单药治疗方案相比，显著延长疾病进展时间（中位数分别为6.1/4.2个月），提高总体生存率（中位数分别为14.5、11.5个月），改善肿瘤客观缓解率（分别为42%、30%）。并且在其后续治疗中发现，联合治疗组的生存获益在先前的研究中可能被低估，后续治疗中使用希罗达可使晚期乳癌患者的死亡危险下降50%，并显著延长中位生存时间，希罗达与其他药物比较为21.0∶12.3（个月）［6，7］。希罗达已成为目前治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌首选化疗药物之一。另外，希罗达联合紫杉醇小规模Ⅱ期临床试验也显示50%的肿瘤有效率，各国开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验选取了近200例各期转移性乳腺癌患者，给予希罗达/诺维本（长春瑞宾酒石酸盐）治疗，总有效率达36%～67%［8］。以上结果提示希罗达联合其他化疗药物亦可产生良好效果。其他联合药物包括紫杉醇、长春瑞宾、环磷酰胺/表阿霉素、多西紫杉醇/表阿霉素。由于希罗达口服具有抗肿瘤活性高、安全性好等特点，希罗达联合其他化疗药物被推荐作为转移性乳腺癌或其他药物耐药转移性乳腺癌的一线化疗方案。
2 赫赛汀
赫赛汀（曲妥珠单抗注射液）是以HER2（人类表皮生长因子受体2）为靶点的特异性针对肿瘤细胞的抗肿瘤生物制剂。近年来研究发现约有20%～30%的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增或HER2蛋白的过度表达即HER2阳性，HER2阳性的乳腺癌浸润性强，预后差。赫赛汀目前已在全球79个国家上市，临床试验及应用证实赫赛汀治疗乳腺癌安全有效。赫赛汀二线或三线单药治疗总有效率19%［9］。目前越来越多的资料显示将赫赛汀用于一线治疗可以获得更高的有效率和更长的疾病缓解时间。总有效率可达35%，中位生存期24.4个月，且具有良好的耐受性。已经完成的多项Ⅱ期临床试验证明赫赛汀联合多西紫杉醇对HER2阳性转移性乳腺癌患者有效。此外赫赛汀联合诺维本在治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌具有令人满意的临床耐受性和疗效（RR 68%～78%）［10］。第25届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Robert等报道了一项Ⅲ期临床试验，比较了紫杉醇+赫赛汀和紫杉醇+赫赛汀+卡铂一线治疗转移性乳腺癌的结果。总的有效率以紫杉醇+赫赛汀+卡铂组为高（52% vs 36%）；中位TTP在紫杉醇+赫赛汀+卡铂组是11.2个月，显著长于紫杉醇＋赫赛汀组6.9个月［11］。目前HER2阳性且同时ER阳性的患者接受赫赛汀联合来曲唑和阿那曲唑的全球多中心临床亦即将完成。总之赫赛汀与化疗联合，以及进一步与内分泌药物联合及新一代靶向治疗新药的联合可进一步提高转移性乳腺癌治疗效果，为临床乳腺癌的治疗提供新手段。
3 弗隆
弗隆（来曲唑）是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。在一项有27个国家的8 028例患者参加的多中心III期临床试验中证明了与他莫昔芬相比，弗隆可以进一步降低复发风险21％（ P=0.002 ），显著降低远处转移的危险27％（P＝0.001）［11］，而远处转移意味着乳腺癌的死亡，因此弗隆可以降低病死率14％（P=0.155）。特别是在高危患者组：淋巴结阳性的患者（降低复发风险29％）和曾经接受过化疗的患者（降低复发风险30％）将从弗隆中受益更多。
4 阿那曲唑
阿那曲唑是一种强效的选择性非甾体芳香酶抑制剂，可显著降低血清中雌二醇的浓度。在一项研究中，他莫昔芬治疗2年后，患者随机分为2组，1 606例患者继续用他莫昔芬3年，1 618例患者改用阿那曲唑治疗3年［12］。全部患者激素受体阳性（雌激素受体阳性或孕激素受体阳性或二者均阳性）。在每组中大约3／4的患者无淋巴结转移。中位随访期为26个月。 结果显示，他莫昔芬组患者的3年无事件生存率为92.7％，阿那曲唑组为95.8％。总共发生了177个事件，其中110个发生在他莫昔芬组，67个发生在阿那曲唑组。阿那曲唑预防患者的远期复发更有效，该组复发次数比他莫昔芬组显著减少（分别为46次和75次）。 阿那曲唑组的无事件生存率危险率比为0.60（P=0.0009）；长期无复发生存率危险率比为0.61。二组患者的差异非常显著。阿那曲唑对1～2级肿瘤的疗效较好。伦敦大学医学院选取9 366例绝经后乳腺癌妇女，随机分为他莫西芬治疗组、阿那曲唑组和联合用药组。所有患者均为术后乳腺癌患者，已接受过完整的初步治疗［13］。结果发现，阿那曲唑组、他莫西芬组的3年预计无瘤生存率分别为89.4%和87.4%（危险比率为0.83，P=0.013）。联合治疗组的3年预计无瘤生存率为87.2%，与单用他莫西芬组比较差异无统计学意义。研究人员指出，阿那曲唑改善激素受体阳性患者的生存率，但对激素受体阴性患者无效。与单用他莫西芬相比，使用阿那曲唑组患者的对侧乳腺癌发生率减少了58%（P=0.007）。而且，与他莫西芬相比，阿那曲唑组的子宫内膜癌、阴道出血和分泌、脑血管异常、静脉血栓和热潮红等雌激素副作用显著减少，但是肌肉骨骼疾病和骨折发生率增加［14，15］。
5 Faslodex
Faslodex（又名fulvestrant）是唯一一种在他莫昔芬治疗失败后仍然有效的雌激素受体拮抗剂。是一种抗雌激素药物（雌激素受体拮抗剂），被批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。休斯顿Baylor医学院的Osborne医生报道北美一项多中心随机双盲研究的结果。Robertson医生也报道他们在欧洲的研究结果。二项研究对Faslodex和阿那曲唑的效果和耐受性进行了对比。这二项研究对内分泌治疗期间乳腺癌进展或复发的绝经后患者进行了研究，其中95%的患者曾接受过三苯氧胺治疗。在北美的研究中，206例患者接受每月1次肌肉注射Faslodex（250mg）加每日口服安慰剂，194例患者接受1次/d口服阿那曲唑(1mg)加每月1次肌肉注射安慰剂。患者接受随访的中位时间为16.8个月。疾病进展的中位时间在Faslodex组为5.4个月，在阿那曲唑组为3.4个月。Osborne医生指出，二组的实际反应率均为17.5%。中位反应时间在Faslodex组为19.3个月，优于阿那曲唑组的10.5个月。二项研究均显示，治疗的耐受性良好［16，17］。Faslodex是一种治疗乳腺癌的新药，它将为进展期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，国外对其抗肿瘤作用进行多起研究，研究显示该药在治疗乳腺癌方面优于较他莫西芬及阿那曲唑。
6 多西他赛（Docetaxel，多烯紫杉醇）及新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(Capxol)
多西他赛由法国罗纳普朗克·乐安公司研制开发并生产。是一种新型抗肿瘤药物，属于紫杉类化合物，国外批准用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞肺癌。在美国M.D.Anderson肿瘤中心进行的Ⅱ期临床试验中发现，多西他赛对应用顺铂和卡铂失败的晚期卵巢癌患者有较好疗效［18］。另外，多西他赛对前列腺癌、胰腺癌、软组织肿瘤、头颈部癌、胃癌、食管癌等实体肿瘤均有显著疗效。紫杉类药物已成为晚期复发转移乳腺癌和高危术后乳腺癌的重要治疗选择。但传统紫杉类药物由于需要有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇作为辅剂，明显增加了药物治疗相关的毒性，这严重限制了该类药物的疗效提高和安全应用。新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(Capxol)是由美国生物医学公司新近开发的新辅剂型紫杉醇，目前已有的研究证明该药较传统紫杉醇类药物具有疗效高、毒性低的优势III期研究结果。晚期转移性乳腺癌患者随机分入二组，一组229例，接受Capxol 260mg/m2 3周方案治疗，该组无需预防性处理；另一组225例，接受紫杉醇175mg/m2 3周方案治疗，该组需预防性处理。结果显示Capxol组较常规紫杉醇组临床有效率显著提高，分别为33%、19%(P= 0.001)，并且肿瘤进展时间Capxol组较常规紫杉醇组也显著延长，分别为23.0、16.9周(危险比=0.75；P=0.006)。毒性方面，4度粒细胞减少的发生率Capxol明显减少，分别为9%、22%(P<0.001)，虽然Capxol的剂量强度较常规紫杉醇剂量提高了49%。粒细胞减少性发热二组间无差别，均较少见，<2%)。3度感觉神经病理症状在Capxol组更为常见，分别为10%、2%(P<0.001)，但很容易处理，可快速缓解，中位恢复天数为22d。尽管Capxol组未进行常规预防处理，但未出现过敏反应［19］。研究显示，Capxol较传统紫杉醇疗效明显提高，安全性更好。
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