维生素E的脑保护作用

　　关键词  自由基；脂质过氧化物；脑保护；维生素E

    越来越多的研究表明，机体代谢中产生的氧自由基及其引发的脂质过氧化是参与脑损伤后细胞破坏的重要因素［1］。维生素Ｅ是一种天然抗氧化剂，它具有清除自由基和稳定细胞膜的作用。近年来大量实验或临床研究报告表明维生素Ｅ具有显著的抗衰老、抗肿瘤、预防心血管疾病、提高机体免疫力等功能,是人类生命活动中不可缺少的物质［2，3］。现对近年来维生素E对脑保护作用的研究综述如下。

　　1  脑脂质过氧化物的产生机制和对机体的损伤

　　正常情况下，自由基的代谢保持着动态平衡，参与许多代谢过程，发挥着重要的生理作用。但在某些病理因素作用下，自由基代谢平衡遭到破坏，自由基生成增多，其表现出毒性作用，对机体产生一系列的损伤(核酸、蛋白质、生物膜及组织细胞等损伤)，可导致多种疾病的发生。脑是体内最重要的器官,是调节机体代谢的中枢,对体内各种不良信号非常敏感。除脂肪组织外，脑是全身含脂类最多的组织，脑干中的1／2是脂类且氧在脂类性溶剂中溶解度高,脂类易受自由基的攻击而发生脂质过氧化反应［4］。脂质过氧化物过度生成对组织细胞可产生严重的毒性作用,导致组织细胞功能衰退甚至死亡,这种情况多见于衰老、组织缺血缺氧时,是一种复杂的病理生理过程［5-8］。生物膜双层脂质分子结构中的主要成分是多价不饱和脂肪酸（PUFA）,其中C=C双键最易受到自由基攻击而发生脂质过氧化。此外脂质膜疏水层内易积聚氧和起催化作用的金属离子，在能量代谢衰竭过程中，导致离子梯度失衡，膜离子自稳系统被破坏等。生物体内脂质过氧化主要指细胞膜的过氧化作用，中枢神经系统复杂的功能活动与神经细胞的完整性主要取决于神经细胞膜的稳定性。尽管因病种各异，脑损害的病理过程不同，但缺血缺氧对许多类型的脑损害在一定程度上具有共同性。脑缺血后自由基的来源较多，由于氧供给减少，使电子传递呼吸链中断，传递体失控而互相脱节，发生自动氧化，辅酶Q脱位氧化可产生自由基；缺血时黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，后者催化尿酸代谢过程中产生超氧阴离子。另外缺血-激活磷脂酶降解膜磷脂，促使前列腺素生成过多。在过氧化酶作用过程中生成O2。脑缺血自由基生成过度，同时削弱组织防御机制，打乱了自由基生成与灭活的正常动态平衡，活性氧自由基与接触的分子反应，产生更多的自由基。大量消耗抗氧化剂后引起脂质过氧化损害，导致蛋白、酶、膜及细胞结构破坏。O2通过膜阴离子通道外溢造成细胞间质损伤［1］。脂质膜特性的改变可引起神经元的退行性变［9］。自由基及脂质过氧化物的增加和磷脂酶a起始的磷脂分解代谢增强之间有着互相促进的作用 （图1）。膜脂质过氧化和膜磷脂分解增加都可破坏膜结构导致线粒体和细胞的损害。

　　2  维生素E的吸收与利用

　　维生素E是机体中主要的脂溶性抗氧化剂。它的结构是羟式苯并二氢吡喃环连接着类异戊二烯侧链。维生素E主要有四种类型，它们的差异在于羟式苯并二氢毗喃环上甲基的数目和位置。维生索E通过肝脏胆汁乳化才能穿越肠腔水溶性介质，达到肠细胞表面。在肠吸收前，大部分维生素E酯被胰腺和肠腺分泌的酯酶水解，维生素E通过被动扩散被肠粘膜吸收。一旦进入肠细胞，非酯化维生素E即与食物脂类的消化产物和前脂蛋白融合成乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白（VLDL），然后通过肠系膜淋巴管和胸导管进入血液。当循环的CM和VLDL中的甘油三酯受到脂蛋白酯酶水解时，一部分维生素E有目的地转移到靶组织。CM残体中尚存的维生素E被运至肝脏，然后在VLDL或高密度脂蛋白（HDL）中由肝脏分解。维生素E还能通过细胞低密度脂蛋白（LDL）受体进入细胞。在空腹状态时，循环维生素E主要是在LDL和HDL中。正常人血清维生素E的浓度大约5~20pg。口服大量维生素E(1~2g/d)可使血液维生素E含量较正常高5~6倍。在动物体，维生素E几乎只存在于细胞膜、脂肪细胞脂滴和循环的脂蛋白中。在细脑膜中维生素E与多不饱和脂肪酸的摩尔比为1∶1。在膜中它的侧链与多不饱和脂肪酸的碳氢链紧靠，而它的苯并二氢毗喃环同多不饱和脂肪酸结合的磷脂的极性基团形成复合物，末端伸向膜表面起着保护作用。维生素E不但是O2和O2-的清除剂，而且更重要的是脂质过氧化作用的阻断剂，对人血浆和红细胞、大鼠肝细胞和肝肿瘤细胞以及它们的微粒体的维生素E和总脂溶性抗氧化剂含量的测定表明，二者的平均值近似，说明维生素E是主要的脂溶性脂质过氧化链阻断剂。维生素E作为脂质过氧化链的阻断剂的重要性，在于和谷胱酐肽过氧化物酶（ GPx）协同地终止脂质过氧化作用。

　　图1  自由基及脂质过氧化物的增加与磷脂酶a分解代谢增强相互促进（略）

　　3  维生素E的抗氧化作用机制

　　已有大量的基础研究显示在脑缺血时自由基清除剂能使自由基的毒性减弱或消失,缩小梗死面积,减轻神经元损伤起到脑保护作用［10］。维生素Ｅ是一种天然抗氧化剂，它具有清除自由基和稳定细胞膜的作用［11］。维生素Ｅ可以有效预防心血管病［12］、动脉粥样硬化、癌症等疾病［13-15］。试验表明，缺血时脑内维生素Ｅ含量减少,食入或注射维生素Ｅ可减少缺血区脑组织丙二醛（ＭＤＡ）的含量［16］,大鼠实验［17］显示维生素Ｅ剂量依赖性的抑制缺血及再灌流时神经元坏死和凋亡。人们推测维生素Ｅ的许多抗病机制与其抗氧化性能有关。事实上,所有的生物细胞时刻都面临着各种各样的氧化胁迫,与此同时细胞内又有各种各样的抗氧化系统调节或阻止氧化胁迫的进行和危害。具体的器官组织对氧化胁迫的承受能力取决于细胞所受的氧化胁迫程度与细胞自身的抗氧化能力的综合平衡。当细胞的抗氧化能力被削弱或氧化胁迫的程度提高,氧化胁迫对细胞造成的危害将不可逆转,细胞也将死亡［18］。有研究报道表明线粒体是超氧化物产生的主要场所,但同时线粒体中维生素Ｅ的浓度也最高。维生素Ｅ缺陷型动物的骨骼肌细胞最早症状就是线粒体的破坏［19］，说明线粒体中维生素Ｅ的存在对限制超氧化物的生成起着关键的作用。服用维生素Ｅ可以降低线粒体中超氧化物的生成,同时维生素Ｅ通过稳定线粒体膜和清除已生成的超氧化物也可达到降低线粒体超氧化物水平的目的［20］。维生素Ｅ通过限制超氧化物的生成和降低超氧化物水平而发挥其抗氧化作用［21］。有学者通过对维生素E和巯基氧化还原系统在细胞毒性中的作用的研究，提出蛋白巯基的丧失是导致细胞死亡的重要环节，与细胞维生素E含量相关。维生素E缺乏时，容易生成过量的过氧化脂质，使生物膜通透性改变，细胞膜破裂，线粒体，溶酶体破裂，造成细胞代谢和功能及形态的一系列改变，从而加速组织细胞的衰老并影响其正常功能［22］。维生素E不只是通过清除脂过氧基（Loo-）间接地防止蛋白巯基丧失，还能直接与蛋白巯自由基偶联，使蛋白巯基恢复［23］。近年来国内外研究表明，维生素E 不但是天然的抗氧化剂，还具有调节机体免疫功能，促进蛋白合成，调控相关基因表达等一系列功能［24］。因此，对维生素E作用机制的进一步研究，将为预防和治疗困扰人类的癌症、心脑血管疾病和衰老等慢性疾病做出贡献。

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