肿瘤坏死因子-α对脂代谢的调节作用

【摘要】  　　肿瘤坏死因子-α是脂肪细胞分泌的信号分子之一，研究认为肿瘤坏死因子-α可抑制脂肪细胞对脂肪酸的摄入；降低脂生成关键酶如乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶等的表达，促进脂肪分解，抑制脂肪细胞分化；肿瘤坏死因子-α对脂肪细胞和前脂肪细胞具有诱导调亡的作用。

【关键词】  肿瘤坏死因子-α；脂代谢；脂肪细胞

　　The Effect of Tumor Necrosis Factor-alpha on Lipid Metabolism

    PENG Xiao-li,LI Mao-quan

    (Department of public health,Chengdu Medical College,Chengdu 610083，China)

    Abstract：Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is one of the messengers secreted by lipocytes.TNF-α can inhibit intake of fatty aicd in lipocytes,depress the expressions of aeetyl CoA carboxylase and fatty acid synthase;TNF-α inhibits differentiation of adipocytes and induces apoptosis of adipocytes and preadipocytes.

    Key words：tumor necrosis factor-alpha;lipid metabolism;adipocyte

  脂肪组织在机体能量平衡中起着基础作用，在能量充足时，脂肪细胞将能量以脂肪（甘油三酯）的形式贮存，能量缺乏时脂肪以游离脂肪酸的形式动员出来。脂代谢有三个重要的生物化学调节位点，即：脂肪酸摄入、脂肪生成及脂肪分解［1］。这三个因素对体重的控制有密切的关系。

    肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)是脂肪细胞分泌的信号分子之一，研究认为TNF-α参与调节脂肪细胞生理功能的各个方面，调节葡萄糖动态平衡、脂肪酸的代谢和诱导胰岛素抵抗的发生。本文通过分析TNF-α对脂代谢三个重要的生物化学调节位点的影响探讨TNF-α对脂肪细胞和脂代谢的影响。

    1  TNF-α抑制脂肪酸的摄入

    脂肪细胞内的脂肪酸主要从循环中摄入或由细胞内脂肪分解产生，少部分来自葡萄糖的合成。脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）是由初始的中胚层分化的细胞合成并分泌的，是体内调节脂肪合成的一种重要的酶，LPL能促进脂肪细胞对脂肪酸的摄入，其活性随体内营养和内分泌状态不断变化。LPL的活性与脂肪细胞中TNF-α的浓度也有十分重要的关系。LPL活性与TNF-α的表达呈明显负相关，其活性升高与TNF-α水平降低成正比，并随体重减轻而提高［2］。Zechner在3T3-L1脂肪细胞中加入重组的人TNF-α，发现TNF-α能降低LPL活性和LPL mRNA水平［3］。TNF-α可能通过抑制LPL的活性，降低其蛋白表达水平，抑制脂肪细胞对脂肪酸的摄入。

    2  TNF-α抑制脂肪生成

    除了抑制脂肪酸的摄入，TNF-α还能降低脂生成关键酶如乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶等的表达。Valverde等将0.6 nmol/L TNF-α作用胚胎棕色脂肪细胞24 h，脂肪酸合成酶、3-磷酸-甘油脱氢酶及葡萄糖转运酶（glucosetransporter，GLUT）-4的表达受到抑制，在TNF-α抗脂肪生成的同时，CCAAT/增强子结合蛋白α、βmRNA表达降低，CCAAT/增强子结合蛋白δ表达升高［4］。

    3  TNF-α促进脂肪分解

    在培养的脂肪细胞中TNF-α能提高脂肪细胞甘油三酯的释放，总葡萄糖代谢水平和乳酸的产生［5］。在成熟的人脂肪细胞内TNF-α能激活MAP（mitogen-activated protein）激酶，包括ERK、JNK（extracellular signal-related kinase,N-terminal-c-Jun-kinase），升高细胞内cAMP水平，促进脂肪分解［6］，通过MAPKs(mitogen activated protein kinases)p44/42、JNK抑制PLIN（the lipid droplet-associated protein perilipin）的表达，促进脂解作用［7］。在啮齿动物细胞中也发现TNF-α通过下调PLIN（the lipid droplet-association protein perilipin）的表达促进脂解［8］。在培养的3T3-L1脂肪细胞内，TNF-α对ERK活性的诱导作用可被ERK的特殊活性抑制剂PD98059和U0126、过氧化酶增殖激活核受体（peroxisome proliferators-activated nuclear receptor,PPARγ）等抑制，ERK通路的激活可能发生在TNF-α诱导脂解的早期［9］。Perilipins是磷蛋白家族25个成员之一，位于细胞内脂滴的表面，TNF-α作用于脂肪细胞可降低细胞内Perilipins A和B的表达，降低Perilipins水平，腺病毒刺激可造成Perilipins A或B表达增强，维持Perilipins蛋白水平，能阻断TNF-α诱导的脂解作用，提示TNF-α可能部分通过降低脂滴Perilipin蛋白水平达到调节脂解的作用［10］。此外，TNF-α降低脂肪细胞内GLUT-4蛋白及mRNA水平，降低脂蛋白脂酶mRNA水平，以甘油三酯的释放为指标，TNF-α与脂解作用存在明显的剂量依赖关系［11］。

    TNF-α除能直接作用于脂肪细胞，刺激脂肪分解外，还可提高一些激素如儿茶酚胺、胰高血糖素、氢化可的松水平，间接促进脂解［12］。无TNF-α编码功能的小鼠游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平明显低于TNF-α功能正常的肥胖小鼠，可能是由于TNF-α缺乏小鼠无TNF-α导致的脂解作用，也可能TNF-α缺乏使胰岛素敏感性增强，抑制脂解作用［13］。

    4  TNF-α抑制脂肪细胞分化

    TNF-α对脂肪细胞的分化，尤其对皮下脂肪细胞分化有抑制作用［14］。脂肪细胞是由起源于中胚层的间充质干细胞逐步分化、发育而来，分化包括4个阶段：第一个阶段的标志基因有LPL；第二和第三阶段为CCAAT增强子结合蛋白、C/EBPβ、PPARγ和C/EBPα；第四阶段的标志基因有甘油-3-磷酸脱氢酶（glycerol-3-phosphate dehydronase，GPDH）、乙酰辅酶A脱羧酶、脂肪酸合成酶、脂肪型脂肪酸结合蛋白、激素敏感脂酶和磷酸烯醇式丙酮酸等［15］。研究认为在前体脂肪细胞向成熟脂肪细胞的诱导分化过程中TNF-α对其具有抑制作用，其途径包括抑制脂肪细胞分化、代谢相关分子，如PPARγ、LDL、GLUT-4、GPDH等［16］。TNF-α持续作用于脂肪细胞能完全抑制GPDH活性的表达［17］。现已发现两类TNF受体，分别为分子量55KD的TNF-R1（P55）和分子量75KD的TNF-R2（P75），研究认为TNF-α与TNF-R1结合发挥抑制脂肪细胞生成的作用［18］。人类TNF-α受体分别为P60和P80，TNF-α与p60、p80结合后发挥作用，前脂肪细胞暴露于p60-specific TNF（R32W-S86T），脂肪细胞分化数目降低，PPAR mRNA水平和GPDH活性降低，但内源性的TNF mRNA表达升高；暴露于p80-specific TNF（D143N-A145R），脂肪细胞分化和PPAR mRNA水平出现升高，GPDH无变化，而TNF mRNA的表达被完全抑制［16］，可见TNF-α与p60结合后抑制细胞分化，而与p80结合其作用受到抑制。

    TNF-α还通过抑制脂肪细胞内一些相关基因的表达抑制脂肪细胞的分化。TNF-α通过PKC抑制脂肪细胞内肥胖基因的表达和瘦素的分泌是TNF-α抑制脂肪细胞分化的方式之一［19］。TSG-6基因（Tumor necrosis factor alpha-stimulated gene-6）表达于3T3-L1脂肪细胞的诱导分化过程中，并随脂肪细胞分化成熟、胞内脂质不断积聚其表达水平逐渐增高，参与脂肪细胞分化过程，TNF-α对脂肪细胞中TSG-6基因具有抑制作用，并随其浓度增加和刺激时间延长而明显增强，高浓度TNF-α能够完全抑制TSG-6基因的表达［20］。

    5  TNF-α诱导脂肪细胞凋亡

    研究认为TNF-α除对神经细胞、肿瘤细胞具有诱导细胞调亡作用外，对脂肪细胞和前脂肪细胞同样具有诱导调亡的作用［21］。目前，TNF-α诱导脂肪细胞调亡的作用机制不清楚，但有研究表明TNF-α对培养的脂肪细胞和前脂肪细胞均有细胞毒性作用。HAO研究发现TNF-α能诱导大鼠脂肪细胞调亡，并具有剂效-时效关系，降低胰岛素水平能提高TNF-α诱导的脂肪细胞调亡能力，而高剂量的胰岛素能抑制TNF-α对脂肪细胞调亡的诱导作用［22］。在培养的大鼠胚胎棕色脂肪细胞中，Almudena发现TNF-α能明显降低细胞生长周期中S期细胞的百分比，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）作为促细胞分裂剂能诱导细胞周期S期和G2/M期细胞百分比的增加，而在TNF-(存在下IGF-1促细胞分裂作用被完全抑制，TNF-α作用下细胞调亡数高于无TNF-(作用的对照组，琼脂糖凝胶电泳显示TNF-α作用脂肪细胞DNA呈梯形条带（DNA ladder）［23］，这些片段的出现通常与细胞凋亡晚期DNA基因组分裂有关，是凋亡最重要的证据之一。可见，TNF-α通过抑制脂肪细胞增殖，阻止细胞进入分裂周期，从而使细胞走向凋亡。TNF-α诱导脂肪细胞凋亡的机制可能是TNF-α与脂肪细胞表面的受体结合，激活了细胞内的蛋白酶（主要为凋亡蛋白酶）从而引起级联反应所致。

    6  小结

    脂肪组织不但能通过改变基因表达调节自身的能量代谢与贮存，也能针对免疫反应、摄食和能量消耗等各种生理变化，激活信号分子、分泌脂肪细胞因子调节其它组织的生理功能。脂肪细胞因子可作用于局部或各个系统，在一些病理状态如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和动脉硬化症等中发挥作用，现已报道的有脂肪细胞因子100多种，近几年研究发现TNF-(是脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子之一，它在脂代谢和代谢相关疾病中发挥重要作用。

    TNF-α是一种调节机体能量平衡的反馈因子，协同脂肪组织分泌的其它蛋白或激素参与反馈调控，它对脂肪重量和动物体重起重要的调节作用。脂肪组织释放的TNF-α通过旁分泌和自分泌作用促进脂肪分解，降低LPL的生成和活性，减少脂肪细胞生成，促进脂肪分解，抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，促进脂肪细胞凋亡，控制脂肪细胞的分化和脂肪组织体积的扩大。此外，TNF-α可下调脂肪细胞中多种重要信号分子或蛋白如胰岛素受体底物1（IRS-1）、葡萄糖转运子4（GLUT4）、CCAAT增强子结合蛋白α、过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）等的表达，而一些信号分子如IRS-1、PPAR-γ等的表达也影响TNF-α的表达和生理作用，因此，对TNF-α进行研究时结合上述这些信号分子和相关信号通路有助于更深入探讨TNF-α对脂代谢的作用。

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