新世纪分子影像学的发展现状

【摘要】  本文通过对分子影像学的预期目的、基本原理、相关技术及其发展等四个方面进行了阐述。分子影像学是近几年才发展起来的一门诊断学，它的出现是医学的一大技术革命。为了使这门科学具有较大的应用前景，人们必须通过长期的努力探索，才能推动分子影像学技术在临床上的应用、发展和进步。

【关键词】  分子影像；分子探针；融合显像；成像技术

    The Development Status of Molecular Imaging in the New Century

    HU Yuan-yu1，WANG Ｇuang-chang2

    (1.Grade 2004 in medical imaging;2.Department of imaging and physics，Chengdu Medical College，Chengdu 610083,China)

    Abstract： In this article,the expected result,fundomental theories,related technolgies and the development of Molecular Imaging were discussed.Molecular Imaging is a newly developed diagnostics.Its emergence is a drastic technological evolution in medical science.To expand its application,We have to make painstake efforts to promote the clinical application and development of molecular imaging.

    Key words:molecular imaging；molecular bougie；amalgamation raster display；imaging technology

    分子影像学（molecular imaging）是21世纪医学中具有相当重要价值的诊断学。其着眼于对疾病结构异常的分子的探测研究。“molecular imaging”一词可以追溯到1977年Brasch等［1］首次提出使用。1999年美国哈佛大学Weissleder最早提出了分子影(成)像学(molecularimaging，MI)的概念［2］。同年第一届分子影像学专题会议在美国召开［3］。Piwnica-Worms［4］于2000年Orlando第48届大学放射科医师年会明确提出“molecular imaging”。第二年Weissleder详细介绍分子影像学的定义是用影像学的方法对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量的研究［5］。2002年8月，在Boston会议上成立了分子影像学学会(Society of Molecular Imaging，SMI)。2004年9月，哈尔滨医科大学和首都医科大学联合主办了首届中国分子影像学高级研讨会。哈尔滨医科大学肿瘤医院率先在国内建起医学分子影像研究中心［3］。

    随着人类社会的进步，社会科学技术的发展已经达到了一个新的高度，人们对医学界的要求也是越来越高，现有的影像诊断技术（CT、MRI、B超等）已经不能满足对疾病的高效超前诊断。而现代细胞生物学、分子生物学技术空前的进步和发展、新型而高效的成像探针、小动物成像设备的成功发展等为分子影像学提供了条件。因此近年来国内外影像学专家、学者提出运用分子影像诊断技术为医学服务，并不断对其技术进行改进研究，这是新世纪医学的突破。分子影像学是从生理、生化水平显像从而达到认识疾病、阐明病变组织生物过程变化、病变细胞基因表达、代谢活性高低、病变细胞是否存活以及细胞内生物活动的状态等目的，为临床早期诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息［6、7］。

    1  分子影像学的预期目的

    分子影像学具有独特的诊断价值。①其研究首先能够在疾病表现出临床症状之前先检测出在体内的初发状态，即在体内直接观察到疾病起因、发生、发展一系列的病理生理变化和特征，以发现其细胞水平的结构异常。例如，通过对肿瘤发生过程中关键标记( Marker)的分子影像学显像，从而得知疾病发展过程、进展阶段。而在疾病的发生、形成阶段进行有效的干预，往往可以逆转、阻止或延缓其发生［8、9］。例如当前检测癌症的参数只能了解其体积大小及解剖定位等物理性状，一般来说，胃癌的发现就可以宣布已经进入了晚期，那么此时的治疗效果几乎为零。分子影像新技术可检测到许多生物学参数，如肿瘤恶变前的分子异常检测、血管发生生长因子、肿瘤细胞标记物、基因改变等。活体分子成像可允许无损生物体微环境的状况下进行发病机制的研究，可帮助破译复杂的分子运动轨迹［7］。这样大大提高了诊断效率，还能在治疗的极早期就可以反映出治疗的疗效。目前，分子影像学在神经胶质瘤的早期诊断与治疗中有着重要的应用。②分子影像学的发展将极大的推进其他相关科学的进步。比如使得分子生物学、人类基因学、医学影像技术学等学科的迅速发展，在一定程度上促进基因治疗的研究与利用，这样能够带动整个医学相关科学的全面发展。将现有的高科技术服务于医疗事业是大家的目标，也是分子影像学的发展基础。③由于分子影像学的出现，新药物得到了一个快速发展的平台。通过Micro-PET和FMT技术的进步，药物研制的早期就可以进行动物的活体实验，直接得到药代动力学、药效学和毒理学的相关数据，用影像直接监测评估药物在人体内的药理性质和其疗效，从而显著提高研发药物的效率和缩短其研发周期。

    2  分子影像学的基本原理

    分子影像学通过把分子和细胞生物学探针与现代仪器结合（PET、PET-CT等），运用分子探针技术对活体生物和人体内的分子和细胞事件进行实时和非侵入式的成像技术。即把放射性核数标记的分子探针注入人体内，使它在体内正常运转吸收，参与体内各种各样的生理活动。运用外置影像设备检测分子探针的活动情况，并将其检测到的信号放大成影像图，使能够在体外观察到人体内细胞、分子的活动情况，了解其发生病变的早期迹象。它将对疾病前期发生发展做出准确的判断，这样就能够在病变的早期或极早期得出诊断，解决其晚发现难治疗的问题。

    3  分子影像学中的相关技术简介

    一种新技术的提出将面临极大的挑战，分子影像学在技术方面刚起步，现在只有在原有的影像诊断技术基础上进行改进，要发明一种适合于分子影像发展的技术还存在相当大的困难。通过医学界的各位专家、学者的共同努力已经取得了一些进步。

    3.1  分子影像学的探针技术

    在分子影像学中，如何在分子水平成像是一个至关重要的问题。目前，开发新的探针和新的影像技术是解决这一关键问题的方法之一。能与靶分子特异性结合的物质（如配体）与能产生影像学信号的物质（如同位数）以特定方式相结合所构成的一种复合物，即分子探针［10］。现在集中研究的有核医学探针、光学探针及MRI探针等［11］。

    分子探针行使的是自身特有的作用，因此要满足：①其分子量足够小，并且与靶目标具有高度特异性和亲合力，与非靶目标有较低的亲合力［10］；②分子探针能反映活体内靶生物分子的含量；对细胞表面和细胞内的相同的靶生物分子的结合不存在倾向性差异；③分子探针具有一定的通透性，能顺利达到目的地；且不会引起机体明显的免疫反应；④分子探针能在活体内保持相对稳定在血循环中有适当的清除期以满足既能与靶生物分子充分结合又不会有副作用［12］。

    目前设计的定位于信使RNA的蛋白探针可以直接评估内源基因的表达，内源性基因表达的显像是目前各个影像技术的难题，但真正的内源性基因表达显像却具有极为重要的意义。如果能够极为方便的对内源性基因显像，我们就有可能发现某个基因在何时、何处、何种水平上发生了突变或重组等，从而在疾病的早期阶段发现并进行基因治疗而得以根治疾病。如p53基因是人体内在肿瘤的发生中起着重要作用的抑癌基因，在正常情况下，p53基因是保护正常细胞不受外来侵袭的，但是突变后的p53基因不仅丧失了抑癌的作用，反而成了致癌的因素［13］。通过对内源性基因显像就能有效的防止该癌症的发生。

    分子探针技术要求在极其精细的条件下工作。日本日立制作所应用纳米技术、用扫描隧镜移去二硫化钼晶体表面上的一些原子，留下的原子空位组成了每个字母只有1.5纳米高的PEACE“91”字样； 1993年，中科院北京真空物理实验室操纵原子成功写出“中国”二字。这些研究使得纳米技术参与了分子影像学的发展，现在发展起来的纳米分子影像能够在纳米转运体介导下，对分子探针和靶细胞特异性相互作用进行分子显像［14］。分子探针还可以参入光学技术，但一般自然光是无法穿透人体到达组织细胞再探测细胞分子的活动情况。如果运用激光技术经过改进再结合现有的射线摄影技术进行分子内探察则可能实现这一目的，但是存在很大的技术难题。

    3.2  分子影像学的图像融合技术

    分子影像学的显像,必然结合探针以研究出能显示出高清晰的图象，当今分子医学研究较多,且具有应用前景的技术主要有反义基因显像、受体显像、标记反义探针基因显像、重组单克隆抗体(单抗)片段放射免疫显像、肽类放射性药物等。在分子影像学图象的显示中，影像设备图像的融合显像技术受到一致关注，如PET和CT图像融合、PET与MRI图象的融合、红外线摄影与MRI图象融合等，因为它们有望改进其显像能力，但部分融合技术还需要更进一步的深入研究。PET目前的应用最广［15、16］，如今用PET进行的单纯胞疹病毒胸苷激酶(herpes simplexvirus l thymidine kinase，HSV-tk)的分子影像学技术已应用于临床试验中［17］。

    PET和CT图像融合可能会是以后研究的重点，其融合的目的在于：改进图像质量，通过PET获得的生物学信息与CT获得的解剖信息结合更好地结合以确定患病组织周围的水肿、坏死及手术结果的评价［18］。因原发性疾病其周围一般都会有血液供应的增加，通过光学对血红蛋白的敏感特性引入红外线，运用红外线反映出局部血红蛋白的相对含量，扫描即可出现不同程度的暗影、黑影、灰影等，目前，通过内联蛋白重叠（Annexin V）与发射红外线的荧光素（Cy 5.5）结合，建立一种无创探测细胞调亡的近红外线光学检查技术已经应用于临床［19］。红外分子显像技术正处于研究阶段。

    3.3  分子影像学的信号放大技术

    分子探针探测到的信号需要放大才能真正达到目的，目前有学者认为通过信号放大时间分辨荧光分析（time-resolved fluorescence assay， TRFA）技术能够完成分子信号的放大，因为这是一种新型的超微量的标记分析技术［20］。它是以生物信号放大为基础，以镧系元素螯合物为标记物，以时间分辨和波长分辨为测量方法，充分利用了酶标记分析和PCR扩增等分析技术优点的技术，它的独特优点是非同位素和超灵敏度，因此有望在这一技术中有所突破。但这中技术可能投资比较大，风险程度也比较高。

    运用常用普通电子显微镜结合影像技术设计出分子影像显微镜将分子信号放大成普通的医学图像，再综合设计出高灵敏度的影像诊断设备，这样可能会更适用。通过分子影像将疾病的早期改变显示出来，就能够对疾病真正实施分子影像学的诊断。分子影像学的成像技术是建立在传统影像技术如CT、MRI等的基础之上，再结合其他的一些分子成像技术如光学成像研究成的。有核医学成像技术、MRI分子成像技术、光学成像技术、超声成像技术等。

    4  分子影像学的发展

    分子影像学是传统医学影像技术与现代分子生物学相结合产生的一门新兴学科，具有传统成像手段所不能触及的高灵敏度和精确性，从更基础的层面探测到病变的发生与发展，而且是无创伤、实时、活体、特异、精细的影像检查。更重要的是分子影像不仅仅影响到疾病的诊断，更会带来疾病治疗方面的革命。而在分子影像技术中，核医学是发展前景最好、目前应用最广泛的技术，其代表设备就是PET。目前中国的PET市场，主要集中在高端的PET/CT中心（PET/CT+回旋加速器），超大的投资和高昂的运转费用，无法在普通人群中使用，限制了PET在中国的普及。中国的分子影像技术要跟上世界发展潮流，必须克服价格障碍，才能迅速向PET市场转移，逐渐向世界市场过度。为此提出用临床实用的专业PET和常规ECT搭配，以合理的价格取代符合线路的普及方案，这一方案得到高度认可。

    在共同的努力下，分子影像学的研究进入了一个发展的阶段，各个学者、专家对分子影像学的理论做了相关论述，对其技术实施也提出了根本性的改进，对分子影像学诊断所需的设备提出相应的研制方法，这样将会从根本上改进现有影像诊断质量。研究分子影像就是为了将其运用于疾病发生早期症状的诊断，以达到在没有表现出相应临床症状之前发现其内在的发生发展情况，提早干预、预防疾病的发生［21］。

    我们分子影像学发展的最高目标是为了达到分子影像时代，即我们在公共场所的过道、门栏中安装分子影像仪及与其连接的显示器。当人们经过时，人体内的分子、细胞活动状况将自动被监视器反映在显示器上，这样，人们能够在显示器上看见自己的身体内部分子水平的相关情况，随时随地发现自身细胞、分子的变异及损坏与否，及早地处理这些问题，这样会大大减少疾病地发生发展率。

    5  小结

    分子影像学目前在国内外还处于探索起步阶段，我国的分子影像学还远远落后于世界领先水平。因此还有大量的技术需要改进，产品需要研究。不可能在很短的时间内就能见效，这是一个长期的探索过程，它的出现将是医学的一大技术革命，将推动分子手术的快速进步。

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