结直肠癌术中区域化疗的安全性评价

【摘要】  目的 评价结直肠癌术中区域化疗的安全性。 方法 治疗组术中经区域动脉灌注含5Fu(15 mg/kg)和羟基喜树碱（0.06 mg/kg）化疗液100 ml，对照组经区域动脉灌注生理盐水100 ml，术后第1、3 d检测肝肾功能、血常规和床旁心电图，观察胃肠道反应及3～7 d有无吻合口漏。 结果 治疗组术后第1 d AST明显增高（P<0.01），术后第3 d即恢复正常（P>0.05）；两组术后骨髓抑制、胃肠道反应、床旁心电图、肝功能的ALT、ALP、GGT、LDH及肾功能无显著差异（P>0.05），两组均未出现吻合口漏。 结论 结直肠癌术中区域化疗是一种安全的化疗方式，但术前应选择肝功能正常的病人，并于术后适当保肝治疗。

【关键词】  结直肠癌; 区域化疗; 安全性

Evaluation the Safety of Patients Underwent Colorectal Cancer Operation and Received Intraoperational Regional Chemotherapy

    DU Jiang1, WANG Chongshu1, WEI Shoujiang1, LIU Bo2,KOU Hongyan1

    （1.The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Sichuan Nanchong 637000, China； 2.Third Military Medical University, Chongqing 400038,China）

    【Abstract】  Objective To evaluation the safety of patients underwent colorectal cancer operation and received intraoperational regional chemotherapy. Methods Treated group was received intraoperational regional chemotherapy with the 100 ml heated(43℃) 5Fu(15 mg/kg) and HLP（0.06 mg/kg） injection. Control group was underwent the treatment with the 100 ml normal saline injection. Detecting the hepatic function, renal function, blood routine and electrocardiogram on 1, 3 day after operation. Observing action of gastrointestinal tract and stomal leak from 3 to 7 day after operation. Results The AST of treated group elevated significantly on 1 day（P<0.01）, and become normal on 3 day after operation（P>0.05）. No significant difference was detected in the rest examination（P>0.05）. Conclusion The intraoperational regional chemotherapy of colorectal cancer is safe. But the hepatic function of patients should be normal, and receive protection of hepatic function after operation.

    【Key words】  colorectal cancer;  regional chemotherapy;  safety

    结直肠癌是发病率位于第3位的恶性肿瘤，其发病率正逐年增加。以手术为主的综合治疗仍然是其主要治疗方法，但30 %～40 %的患者术后肿瘤复发、转移并最终死亡，5年生存率仅在50 %左右。目前，结直肠癌术中化疗主要采用肠腔化疗，万德森等研究表明［1］：肠腔化疗可使局部静脉血液内抗癌药在短时间内达到高浓度而发挥其抗癌作用。基于此理论，为进一步提高区域药物浓度，加强术中化疗疗效，作者开展了结直肠癌术中区域化疗，并对其安全性进行评价，报告如下：

    1  对象与方法

    1.1  对象

    术中区域化疗适应证：术前病理学证实为结直肠癌，血常规和肝肾功能正常，无心肺等重要器官功能及出凝血机制障碍。自2007年3月，将我科符合适应证的60例结直肠癌患者随机分成两组。治疗组30例，男18例，女12例，中位年龄56.7岁（33～76岁）；体重49～81 kg，平均体重62.4 kg；其中升结肠癌4例，横结肠癌5例，降结肠癌4例，乙状结肠癌3例，直肠癌14例（其中直肠上段癌4例，中段3例，下段8例）。病理分级：高分化腺癌16例，中分化腺癌8例，低分化腺癌4例，粘液腺癌2例。Dukes分期：B期18例, C期8例, D期4例。对照组30例，男17例，女13例，中位年龄57.2岁（35～74岁）；体重47～78 kg，平均体重58.2 kg；其中升结肠癌5例，横结肠癌5例，降结肠癌2例，乙状结肠癌3例，直肠癌15例（其中直肠上段癌2例，中段4例，下段9例）。病理分级：高分化腺癌17例，中分化腺癌7例，低分化腺癌5例，粘液腺癌1例。Dukes分期：B期18例, C期9例, D期3例。两组病例术前均未接受其它任何辅助治疗，所有病例均经手术及临床病理证实。

    1.2  区域化疗方法

    开腹探查确定可作肿瘤切除术者，根据肿瘤部位游离区域动脉（升结肠癌游离右结肠动脉，横结肠癌游离横结肠动脉左支或右支，降结肠癌游离左结肠动脉，乙状结肠癌游离乙状结肠动脉，直肠癌游离直肠上动脉）。治疗组将5Fu(15 mg/kg)和羟基喜树碱（0.06 mg/kg）配入43℃生理盐水，配成100 ml药液，经区域动脉（若为直肠下段癌，各将化疗药50 ml分别经直肠上动脉及双侧髂内动脉）在3 min内注入；对照组经区域动脉同法灌注100 ml室温生理盐水。灌注后切断区域动、静脉，余同手术常规操作。

    1.3  观察指标

    术后第1、3 d检测肝肾功能、血常规和床旁心电图，观察胃肠道反应及3～7 d有无吻合口漏。毒副反应按WHO公布的急性、亚急性毒副反应的分度标准［1］。

    1.4  统计学处理

    观察资料进行统计学处理，计量资料以(±s）表示，采用t检验;计数资料用χ2检验。2  结果

    2.1  骨髓抑制、胃肠道反应、床旁心电图和吻合口漏的比较

    表1提示：治疗后，治疗组骨髓抑制、胃肠道反应与对照组比较，无统计学意义（P>0.05），两组床旁心电图均无异常，均未出现吻合口漏。

    2.2  肝肾功能的比较

    表2、3提示：治疗组在术后1 d天门冬氨酸氨基转移酶（AST）明显增高（P<0.01），3 d即很快恢复正常（P>0.05），而丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）变化无统计学意义（P>0.05），肾功能与对照组比较，尿素（urea）、肌酐（Cr）无统计学意义（P>0.05）。表1  两组骨髓抑制、胃肠道反应的比较表2  两组肝功能的比较表3  两组肾功能的比较

    3  讨论

    结直肠癌以手术治疗为主，化疗为其主要辅助治疗手段，而结直肠癌属化疗非敏感肿瘤，全身化疗毒性反应大而局部治疗效果差，故应少采用全身化疗 ［2］。根据抗癌药的药理特性，对癌细胞杀伤力具有浓度依赖性，在靶区或靶器官的浓度增加1倍，杀伤癌细胞数量可提高10倍以上［3］。区域化疗（regional chemotherapy, RC），是经肿瘤的主要供血动脉靶向给药，显著提高肿瘤及周围组织中的化疗药物浓度，最大限度杀伤癌细胞。研究表明，高剂量的灌注化疗可引起肿瘤退化，延缓疾病进展，提高存活率，效果优于静脉滴注化疗［4］。温热效应与化疗药物有协同作用［5］，可提高细胞膜对药物的转运与摄取，促进药物对癌细胞的直接细胞毒作用。Ohno等［6］发现术中、术后加用热疗者局部复发率明显降低。

    术中微小癌组织残留被认为是肿瘤术后转移及复发的重要原因之一，术中区域化疗在肿瘤供血血管未遭手术破坏前，以高浓度化疗药经其营养动脉进入肿瘤内部，使药物与癌细胞充分接触，杀死癌细胞，减少术中医源性播散［7］；含高浓度化疗药物的盆腔液可抑制脱落癌细胞的活性和种植转移，减少局部复发；含化疗药物的门静脉血进入肝脏，对肝脏可能存在的隐匿转移灶也有杀灭作用。顾晋等［8］行结直肠癌术前区域动脉灌注化疗，发现癌细胞出现核碎裂、细胞间质纤维增生、血管内膜增生及血栓形成，并呈中、重度反应。张成武等［9］对80例进展期胃癌患者行术前区域动脉灌注化疗，发现可显著提高术后5年生存率，Cox多因素回归分析显示,术前区域动脉化疗为影响进展期胃癌患者术后长期存活的独立预后因素之一。王崇树等［10］在直肠癌肠腔温热化疗的研究中发现，癌细胞出现细胞核固缩、肿胀，细胞浆凝固、坏死，细胞间质轻度水肿，炎性细胞浸润，以浆细胞、淋巴细胞为主。该变化在肿瘤细胞体外实验也得到证实［11］，表明43℃的化疗液行区域化疗能起到化疗与热疗的协同作用。我们既往研究发现［12，13］，直肠癌患者经术中区域化疗后，门静脉血、周围静脉血，盆腔渗出液和癌旁组织在注药后2 min即出现峰浓度，此后逐渐降低。其中，门静脉血药浓度明显高于周围静脉血。同时，组织病理学发现癌细胞也出现上述类似改变，透射电镜分析发现治疗组癌细胞间隙明显加大。

    目前，术中化疗主要有肠腔化疗、腹腔化疗和门静脉灌注化疗，肠腔化疗已被国内有些医院列为大肠癌手术的常规操作［14］。而术中区域化疗国内外尚未见相关报道，对其安全性和有效性也尚待研究。我们通过研究发现，结直肠癌术中区域化疗，术后治疗组第1 d AST明显增高（P<0.01），术后第3 d即恢复正常（P>0.05），这可能与高浓度的化疗药物经门静脉回流入肝脏，造成肝细胞一过性刺激反应，线粒体中的AST释放出来，使血中AST明显升高有关［15］。由于是一过性药物毒性反应，术后肝细胞通过修复，第3 d AST即恢复正常，提示术中区域动脉温热化疗对肝功能无明显影响。两组术后骨髓抑制、胃肠道反应、床旁心电图、肝功能的ALT、ALP、GGT、LDH及肾功能无统计学意义（P>0.05），两组均未出现吻合口漏。因此，我们认为，结直肠癌术中区域化疗是一种安全的化疗方式，但术前应选择肝功能正常的病人，并于术后适当保肝治疗。

【参考文献】
  ［1］ 周际昌.实用肿瘤内科学［M］. 北京：人民卫生出版社，1999:2335.

［2］ Zalcberg JR, Siderov J, Simes J. On Behalf the Australasian Gastrointestinal Trials Group, the Role of 5Fluorouracil Does in the Adjavant Therapy of Colorectal Cancer［J］. Ann Oncol, 1996,7(1):4142.

［3］ 孙世良,温海燕,张连阳,等.现代大肠癌诊断与治疗［M］.重庆:重庆出版社,2004:393.

［4］ Ragnhammar P, Hafstrom L, Nygren P, et al. A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Colorectal Cancer［J］. Acta Oncol, 2001,40(23):282308.

［5］ 黄志强, 林言箴, 祝学光, 等.腹部外科学理论与实践［M］. 北京：科学出版社,2003：333.

［6］ Ohno S, Sumiyoshi Y, Mori M, et al. Hyperthermia for rectal cancer［J］. Surgery, 2002, 131(1 Suppl):121127.

［7］ 李国立,刘福坤,陈忠豪,等.胃癌术前选择性动脉化疗对组织和细胞结构的影响［J］.中华外科杂志,1997,35:259261.

［8］ 顾晋,马朝来,叶颖江,等.结肠、直肠癌术前区域动脉灌注化疗的临床病理观察［J］. 中华外科杂志,1999,37(6):333521.

［9］ 张成武，邹寿椿，裘华森,等.术前区域性动脉灌注化疗对进展期胃癌预后的影响［J］.中国普外基础与临床杂志, 2003,10（5）∶480.

［10］ 王崇树,吴功柱,方学胜,等.直肠内温热化疗治疗直肠癌的疗效研究［J］.肿瘤防治研究,1997,24(3):166169.

［11］ 李莉,张珈敏,胡远扬,等.温度及药物诱导肿瘤细胞调亡的实验研究［J］.高等学校化学学报,2002,23(7):1 3791 382.

［12］ 杜江,王崇树,张才全，等.直肠癌术中区域化疗和肠腔化疗血液、盆腔液和组织5Fu浓度比较［J］.第四军医大学学报,2007,28(24):2 2782 280.

［13］ 杜江,王崇树,魏寿江，等.直肠癌术中区域化疗的临床病理观察［J］.中国普外基础与临床杂志,2008,15(12):926928.

［14］ 喻德洪.现代肛肠外科学［M］.北京:人民军医出版社,1997:422429.

［15］ 王淑娟，周惠平，夏铁安.现代实验诊断学手册［M］. 北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995：334335.